细胞更新代谢产物也是药物靶标？全球“第一且唯一”专注代谢分子的公司欲开发全新疗法

近日，一家名为 Inzen Therapeutics（以下简称 “Inzen”）的初创公司崭露头角，它在用一种全新的方式，即利用活细胞对细胞更新时释放的代谢分子的反应，来研发治疗疾病的新药，用该原理研发新药的公司全球仅此一家。

Inzen 技术的底层逻辑起源于这样一个想法：细胞的功能不仅取决于活细胞的信息传递，还取决于细胞更新时分泌的代谢分子。

该公司由全球知名生物医药风投 Flagship Pioneering（以下简称 FP）一手孵化并在 2017 年成立，当时名为 “FL47”，2018 年 FP 投资 2000 万美元完成了公司的 A 轮融资。

Inzen 目前由 FP 的 CEO 合伙人（CEO-partner）、有过近 20 年辉瑞工作经历的沃尔克・赫尔曼（Volker Herrmann）担任。公司打算从癌症和纤维化疾病入手，目前 Inzen 并未披露管线及进度。

开辟全新研究领域

人类是复杂的多细胞动物，细胞之间通过信息传递来进行复杂的沟通，不同细胞之间的相互作用和信息传递是组织修复、免疫反应以及维持体内正常动态平衡的基础。

得益于众多的细胞以及其中信号分子的合作，人体才能够呈现出如此复杂的功能，科学家们已经根据活细胞之间复杂的信息传递进行了疾病的研究，例如癌症、自身免疫疾病以及糖尿病，都可以归因于信息的错误处理。

2017 年，FP 的执行合伙人道格拉斯・科尔（Douglas Cole）博士和 FP 的高级负责人杰森・帕克（Jason Park）博士意识到，科研界在很大程度上忽略了活细胞如何应对其周围环境中的细胞更新的问题。他们发现，生物系统倾向于节约资源，因此活细胞为了繁衍生长，会利用正在更新的细胞的成分，同时他们也提出了问题：活细胞是否会依赖垂死细胞释放的信息？

为了解答这一问题，这家最初被称为 FL47 的公司成立了，并在 2018 年完成由 FP 投资的 2000 万美元 A 轮融资。

过于前沿的思路，使得 Inzen 从成立到现在，依旧是全球唯一一家通过研究活细胞响应细胞更新时释放的代谢分子，来研发药物治疗疾病的公司。

道格拉斯是 Inzen 的创始人，目前担任 Inzen 的董事长。他从 2001 年加入 FP 以来，就在担任 FP 的管理合伙人，在 FP 的 20 年，道格拉斯联合创办了 Moderna（纳斯达克：MRNA）、Syros Pharmaceuticals（纳斯达克：SYRS）等公司，并且是多家公司的董事会成员。

杰森・帕克是 Inzen 的首席运营官。2015 年加入 FP 后，他带领着一群科学家开发科学、知识产权和商业化的策略，在加入 FP 之前，他在波士顿一家咨询公司，涉及业务包括研发和投资组合战略、生物制药以及全球健康等。

当时，科学家们也在考虑重新定义细胞死亡，2018 年，由 100 多位科学家组成的委员会确定了 12 种独特的、高度受调控的机制，通过这些机制，细胞可以以不同的方式进行更新。同时，道格拉斯和杰森发现了一些其它领域的报告，这些报告显示出细胞丢失会引发重要的生化反应，包括再生、肌肉发育、干细胞增殖等。

图 | 细胞死亡的分子机制（来源：Cell Death&Differentiation）

但是大家没有将细胞更新过程中的代谢分子与疾病的发生联系起来，FP 的科学家将它们联系起来，并将这一领域定义为 Thanokine ^TM Biology，将细胞更新时释放的信息称为  Thanokine TM ，对于不同的更新方式，产生的  Thanokine ^TM 也是不同的。

同时“进攻”多项适应症

Inzen 想基于  Thanokine TM 开发新型的药物，用来治疗癌症、纤维化疾病、免疫以及再生过程等。

图 | 细胞对于不同更新机制释放的  Thanokine TM 代谢分子的响应不同（来源：公司官网）

为此，Inzen 的初创团队开发了技术平台，以此来检测活细胞如何响应细胞更新时释放的代谢分子。首先，该平台用具有化学和遗传方式的专有库来诱导不同类型的细胞更新；其次，利用先进的质谱技术和机器学习的方法对细胞更新时释放的信息进行分类解码；最后，利用独特的生物学方式，将解码的信息转化为新的药物靶标。

Inzen 将这个平台称为 Thanokine TM 。细胞的类型和不同的更新方式会产生不同的 Thanokine TM 代谢分子，目前，Inzen 已经捕获了超过 10,000 种不同的代谢分子。

图 | Inzen 的平台（来源：公司官网）

尽管 Inzen “孤军奋战” 了近 4 年，在 2020 年 3 月，Nature 上发表了一篇文章与 Inzen 的研究不谋而合，细胞在凋亡的时候释放的代谢物可以充当信使分子，能够诱导相邻细胞中特定的基因程序，包括抑制炎症、细胞增殖和伤口愈合等。

现在，Inzen 的首席执行官由沃尔克・赫尔曼担任，沃尔克是 FP 的 CEO 合伙人，在加入 FP 之前，沃尔克是细胞疗法公司 SQZ Biotechnologies 的首席运营官兼总裁，他曾在辉瑞工作近 20 年，担任过各个治疗领域的管理职位。

Pete Gough D.Phil 博士是 Inzen 的首席科学官，他负责 Inzen 的科学研发，他曾在葛兰素史克工作了超过 17 年，在药物开发和发现、细胞死亡等领域具有丰富的经验。

“Inzen 首先会关注癌症和纤维化疾病”，沃尔克表示。

一般情况下，对于癌症的治疗包括杀伤肿瘤细胞或者是改善肿瘤微环境，沃尔克补充道，“Inzen 则采取了一种与众不同的方式，不仅能够杀伤肿瘤细胞，还能够重塑肿瘤的微环境以此来诱发强大的肿瘤免疫反应，达到根治肿瘤的目的，目前，还没有其他人利用这种方式”。

Inzen 已有的研究发现，免疫细胞对于肿瘤细胞的不同更新方式都是高度敏感的，利用其释放的  Thanokine TM 代谢分子设计药物，有可能 “通杀” 癌细胞。

“当今临床上使用的大约 30% 的癌症药物确实杀死了癌细胞，但这些药物同时也抑制了 T 细胞，而现在，我们能够提高药物的治疗效果，并且也为组合疗法带来了很大的机遇”，沃尔克表示。

Inzen 计划未来能够开发出在肿瘤微环境中驱动免疫反应并根除肿瘤的药物，以及治疗纤维化或者病理性炎症的药物。

对于这一计划，Inzen并不是异想天开。驱动免疫反应来根除肿瘤早已有相关研究佐证，此前《自然免疫学》杂志曾发表过研究论文称一种新型的T细胞能够识别并杀死多种癌细胞，且不会影响正常细胞。

现在，Inzen 已经发现了一种  Thanokine TM 代谢分子可以以一种从未发现的机制来放大 STING（干扰素基因刺激蛋白）的激活，STING 在先天免疫中起着重要的作用。这意味着，在某些情况下，细胞更迭时释放的  Thanokine TM 信号本身就是一种候选药物。

Inzen 还捕获了来自干细胞中的再生  Thanokine TM 信号，作为治疗剂来驱动体内的肝脏再生，而且，来自肝脏或者是肺部的促纤维化的  Thanokine TM 是一种潜在的新靶点，能够阻止肝纤维化或者肺纤维化。

“几十年来，对于细胞如何响应和处理环境中的输入进行干预是药物发现领域最有成果的”，道格拉斯表示，“在过去四年的时间里，Inzen 极大地拓展了对于细胞通讯之间的理解，阐明了生物学领域一个最基础但被忽视的方面，Inzen 正在利用其平台开发全新的疾病疗法”。

参考资料：

• https://www.flagshippioneering.com/podcast/when-cells-die-a-conversation-with-doug-cole-and-volker-herrmann

• https://www.nature.com/articles/s41418-017-0012-4

• https://www.biospace.com/article/flagship-pioneering-launches-inzen-therapeutics-to-explore-new-area-of-biology/

• https://www.nature.com/articles/s41586-020-2121-3

• https://www.bbc.com/zhongwen/simp/science-51196359

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