80% 以上的蛋白质没有可成药靶点，目前获批的药物也仅与 3% 的人类蛋白质相互作用。开发针对 “不可成药” 靶点的新药一直是生物医药领域的核心问题之一。
而著名的 “不可成药” 靶点 KRAS 的不可成药 “魔咒” 也在历经 40 年后看到终结的曙光，美国 FDA 于近期加速批准了安进开发的 KRAS G12C 抑制剂 Lumakras 上市，这是首款靶向特定 KRAS 基因突变的抗癌疗法。除此之外，业内也有一批人正在寻找其它方式：他们试图沿着中心法则的上游，以 RNA 作为靶点，进而调控与疾病相关的蛋白质，以扩展潜在的药物靶点库。ReviR 溪砾科技（以下简称 “溪砾科技”）的联合创始人兼 CEO 岳鹏告诉生辉：“RNA 本身在细胞中会形成比较复杂的空间结构，可以用小分子去结合 RNA 结构中的‘口袋’，也就是其活性位点，通过阻断翻译等机制，从而达到治疗疾病的目的。” 岳鹏曾在基因泰克、吉利德、艾伯维、23andMe 等大型制药公司就职，长期担任生物信息研发主管，在制药领域，尤其是在利用大数据来发现靶标和辅助新药研发方向，拥有近 20 年的经验。图 | 溪砾科技联合创始人兼 CEO 岳鹏（来源：受访人提供）溪砾科技也正在尝试通过用算法和大规模测序将 RNA 的结构数字化，用小分子去靶向 RNA 结构中的活性位点，以解决很多在蛋白层面所谓 “不可成药” 的靶点。就在前段时间，溪砾科技完成 Seed 轮融资。开发针对 RNA 的药物曾一度被认为是一种疯狂的想法。一方面，RNA 是线性的编码蛋白质的序列，长期被作为 DNA 到蛋白的中间产物而被忽略；另一方面，相比较由 20 种不同氨基酸组成的蛋白质，由 4 种核苷酸组成的 RNA 更加相似，这使得寻找特异性结合单一种类 RNA 的药物变得更加困难；最重要的是，RNA 结构不稳定，因此解析起来比蛋白更难。事实上，在 2000 年左右，几家公司就制定了对细菌和病毒 RNA 进行药物治疗的计划，但由于资金挑战和研究重点转移，大多数项目都以失败告终。近年来随着技术的进步，业内对于 RNA 的结构有了深入的了解：碱基配对能够形成二级结构，包括发夹和螺旋，这些会再进一步折叠形成更复杂的三级结构，例如假结和多螺旋连接。而多年制药大厂工作经验，使得岳鹏在看待药物发现时拥有了不一样的视角，“药物发现包括靶点和药物发现本身。” 岳鹏回忆道，“大药厂采用的策略不一样，基因泰克每年在研究上的投入非常多，去发现新的靶点，好多项目临床前研究、动物模型数据都很好，但是不一定在临床上能转化成功；而吉利德更关注已经发现的靶标，集中资源开发新药，再进行临床研究，这种方式会比较快。”“我也一直比较感兴趣这种思路，看看有没有什么新的方式能够在已知的但是不可成药的靶标上做文章。”2021 年初，在岳鹏和其联合创始人、雅济科技（原安吉康尔）董事长李阳的推动下，溪砾科技正式落地旧金山湾区和深圳，开始在 RNA 层面寻找与小分子药物结合的 “口袋”。近年来，针对 RNA 靶标，包括反义寡核苷酸（ASO）在内的小核酸是业内正在探索的治疗方案，ASO 是一种与目标 RNA 结合并阻断或加速其降解的短核苷酸序列，但这些大分子不易到肝脏以外的器官，而且容易导致血小板数量下降，造成出血等问题。而相较之下久经考验的小分子似乎成为了更佳的选择。“我们不仅会分析 RNA 的结构，也会寻找与之结合的小分子药物。”图 | 小分子化合物和相关 RNA 结构基序结合（来源：ReviR Therapeutics based on 6E1U）岳鹏介绍道，RNA 在细胞中有复杂的结构，目前有一系列 Chemical probing 的方式，用化学分子处理 RNA 后，能够和 RNA 中没有折叠的区域结合，最后用高通量测序的方式比对哪些区域是折叠过的，哪些区域没有折叠过，这种实验方式再结合算法能够很好的预测 RNA 的结构。在岳鹏看来，在用算法和大规模测序将 RNA 的结构数字化的过程中，能够产生大量的数据，数据量达到一定程度后，RNA 靶标的发现真正有可能会变成由数据驱动的方式。开发针对 RNA 的小分子药物也受到了来自基因泰克，拜尔、诺华、新基等多家大型药厂的青睐，其中也不乏一些优秀的初创公司，如 Ribometrix、Arrakis 等。罗氏 / 基因泰克研发了结合 RNA 和剪接体的小分子药物 Risdiplam，以减轻与脊髓性肌萎缩相关剪接缺陷，该药物于 2020 年 8 月得到 FDA 批准上市；密歇根大学安娜堡分校的化学生物学家 Amanda Garner 设计了一个针对 RNA 的筛选，同时，Garner 也解决了小分子药物结合 RNA 的特异性问题，她与合作者确定了一种可能成为最终抗癌药物候选物的纯化合物。“RNA 确实是一个非常独特的机会”，岳鹏兴奋地说道，“虽然还没有明确的市场规模测算，但有可能比蛋白质的市场更大，现在已经发现有很多非编码 RNA 在癌症等疾病中发挥着重要的作用，我们现在已经有一些潜在的 RNA 靶标。”但这并不意味着过程很容易。岳鹏告诉生辉，“RNA 本身不稳定，相较蛋白质更难处理；其次，与传统蛋白靶标制药相比，针对 RNA 靶标发现和小分子筛选的研发过程可以利用测序去产生大量的数据，对数据的处理是很大的挑战。”在岳鹏看来，这是 AI 辅助靶点发现和药物开发的新机会，不同于晶泰科技等平台型的公司，溪砾科技的核心目标是推进自己的管线，AI 是公司制药平台的一个重要工具。据悉，溪砾科技目前重点在搭建 RNA 结构解析和小分子筛选平台 voyageRTM，“公司当前还是以上游平台搭建为主，但对于管线的推进，我们将会搭建自己的团队，同时也会同大药厂合作研发，这样也能充分发挥我们的优势”，岳鹏补充道，“深圳团队将主要负责平台技术研发和搭建，包括 Chemical probing、高通量小分子筛选等，美国团队会负责后续管线的推进。”这样的布局，在岳鹏看来，可以充分利用中国近年内在技术上的快速发展，包括制药过程当中很多关键的技术、AI 等。未来，溪砾科技将重点关注癌症。岳鹏表示，首先，癌症患者基数很大；其次，癌症当中有很多著名的不可成药靶点；最后，相较于其它疾病，癌症研究较多，机制清晰，推进会比较快。同时神经和眼科等领域的罕见病也是溪砾科技关注的重点板块。他也透露道，“溪砾科技会结合雅济科技近十万真实世界罕见病患者 WGS 诊断数据，寻找疾病特异性 isoform 作为候选小分子靶点。”参考资料：
https://www.the-scientist.com/lab-tools/drug-discovery-techniques-open-the-door-to-rna-targeted-drugs-65903