全球领先的糖尿病医疗器械生产商德康医疗（NASDAQ: DXCM）｜械企风云
文章来源：思宇医械观察
作者：李瑛
正文字数：4364字
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根据国际糖尿病联盟(IDF)统计数据显示，全球约有4.25亿成人患糖尿病，中国2019年20-79岁的患者数量已达1.16亿人，占全球患者的25.1%。对糖尿病患者而言，每天必不可少的的一件事，就是对自身血糖浓度进行测试。
德康医疗DexCom，Inc（NASDAQ：DXCM）是一家专注用于糖尿病管理的连续血糖监测系统（CGM）设计、开发和商业化应用的医疗器械公司。公司成立于1999年，总部位于美国加州圣迭戈，2020财年销售额逾14.7亿，位列“2020全球医疗器械100强”榜单57名，是目前CGM领域的全球领军企业。
一、什么是连续血糖监测系统（CGM）?
相比传统血糖监测仪（Blood Glucose Monitoring,BGM）只能测试患者即刻的血糖值，连续血糖监测系统（Continuous Glucose Monitoring, CGM）能够在7*24，连续7天24小时内连续监测血糖水平，并将监测结果转化成动态数据以显示血糖走向和变化率，在血糖水平过高或过低时提醒患者，代表了目前血糖监测的最新技术。
（图：DexCom最新一代血糖监测系统（G6））
CGM的主要工作原理是通过植入一次性葡萄糖传感器对皮下组织间液的血糖浓度进行监测，用记录仪或显示器获得监测结果，并通过分析软件获得检测图谱及数据。CGM的出现开启了不扎手指头进行监测的新局面，能检测到血糖水平的剧烈变化，并预防低血糖，还能与胰岛素泵等相关产品联合使用，为糖尿病治疗提供了一种简单有效的方法。
CGM通常采用酶电极技术，通过监测葡萄糖氧化酶催化下的葡萄糖氧化反应产生的电信号来测量葡萄糖浓度。整个系统包含传感器、发射器、接收器三大组成部分，其中传感器是CGM系统壁垒最高、最核心的部件，直接决定测量结果的准确性。
二、酶电极技术的突破和Dexcom的创立
Dexcom的创立正是基于创始人的一项酶电极技术(Enzyme electrode)的开创性研究上。
电化学酶法测定葡萄糖，可追溯到上世纪的30年代末，当时通过测定铂金电极上过氧化氢的氧化分解而产生的电流变化，测算出溶液中因氧的消耗导致的氧分压下降值，进而测得葡萄糖的浓度。
（图：Dr. Stuart J. Updike）
1967年，Dr. Stuart J. Updike（威斯康星大学内科住院医师，Dexcom前身公司的创始人之一）和George P. Hicks公开了一项酶电极专利，他们成功简化了葡萄糖的电化学测定方法，即将葡萄糖氧化酶固定在某种胶体基质中实现了酶的固定和稳定化，使葡萄糖氧化酶催化剂可以被反复使用。
（图：Updike和Hicks的酶电极专利示意图）
（图片来源：谷歌专利）
此后，他们将固定后的葡萄糖氧化酶制成膜片同Clark极谱式氧电极结合，制成出世界上第一个酶电极。正是这项突破性技术，将电化学葡萄糖传感器变成可能。
（图：Updike和Hicks的酶电极装置及技术起源）
（图片来源：Dexcom公司官网）
1981年，Dr. Updike和其它科学家成立了Markwell 医学研究所（Markwell Medical Institute，Dexcom公司的前身），专门从事用于血糖测量的传感器研究。1985年，Updike团队申请了一项血糖测量仪的专利，该血糖仪应用了可重复利用的葡萄糖氧化酶膜技术，可直接在血液中测量葡萄糖，使用周期长达30天。
专利转化成的产品后来被命名为Direct 30/30。不同于以往的家用血糖仪，Direct 30/30是第一种可用于家庭血糖监测的可重复利用的电化学传感器，其使用到的葡萄糖膜技术在当时是一个重大科技突破。以往的膜，例如尼龙网，通常为一系列的多孔材料。Dr. Updike开发的新膜，是一种由阴离子羧酸盐和亲水性聚酯衍生出来的聚氨酯材料。这种新技术能够大大减缓葡萄糖相较于氧气的扩散速度，使得未稀释的全血样本得以被分析。这项新的膜技术也使得葡萄糖传感器在体内运作变为可能。
Markwell医学研究所使用该技术在狗的体内植入连续性葡萄糖传感器，植入物包含了传感器电子技术、遥测技术和可供设备长期续航的电池。对于任何植入物，身体会本能将其视为异物进行防御，而Dr. Updike是当时善于使用不同材料促进植入物周边毛细血管再生领域的先驱，他的团队使用一种像是魔术贴的材料，宣称能够促进毛细血管向内增长。
受制于当时的微型电子技术，刚开始制造出来的全植入传感器非常之大，长7cm，高1.2厘米。这个尺寸使得它在人体上植入的前景并不诱人，因此该公司在很多年里得到的资助资金非常少。
（图：Markwell研究所受资助情况）
（图片来源：Markwell研究所官网）
1991年，Markwell医学研究所收到了美国国立卫生研究院（NIH）的首笔大额资助（约49万美金），支持其探索开发和批量生产适用于体内葡萄糖监测及植入的连续电化学传感器。该传感器由固定有葡萄糖氧化酶膜的过氧化氢电极组成。1991-1995年，研究所发表了4篇关于可植入传感技术的论文。
1996-1999年，随着生物膜界面技术的发展，Markwell医学研究所的可植入传感技术日趋成熟。1997年，Markwell医学研究所收到了NIH的又一笔大额资助（约69万美金），支持其葡萄糖传感器进入第二阶段的人体临床实验研究。
1999年，DexCom，Inc成立，并收购了Markwell研究所的技术以进一步开发全植入连续葡萄糖传感器。DexCom创始团队成员包括Scott Glenn, John Burd, Lauren Otsuki, Ellen Preston 和Bret Megargel等。
三、 Dexcom的产品迭代历程
（图：Dexcom历代产品开发时间表）
（图片来源：Dexcom官网）
1999年，世界上第一个连续血糖监测（CGM）系统获得FDA批准，该系统由美敦力旗下MiniMed开发，每10秒钟可获取一次读数，每5分钟报告一次平均数据，最多可佩戴72小时。后续的很多开发，都围绕如何延长传感器佩戴时间、增加接收和读取数据的选项及在血糖水平过高或过低时提醒患者等设置。
1999年到2003年间，Dexcom始终致力于研究长期连续血糖传感器，期间开发了三代长期可植入传感器并投入到人体试验当中，但商业效果甚微。迫于市场压力，2004年，Dexcom启动首个短期传感器项目。
2005年，Dexcom在纳斯达克上市，股票代码：DXCM。2006年，Dexcom开发的第一代CGM产品——Dexcom STS CGM获得FDA批准，该系统被批准使用长达72小时，每24小时最多可提供288个葡萄糖测量值。
2007年5月，Dexcom 的第二代产品—— SEVEN® CGM获得FDA批复, 该设备提高了检测数据的准确性，并将使用时间从3天延长到了7天。
2008年9月，青少年糖尿病研究基金会（JDRF）在欧洲糖尿病研究协会（EASD）第44届年会上提交的研究数据表明，使用CGM可以有效治疗1型糖尿病。该研究是有关CGM系统的里程碑式研究成果。同年，Dexcom宣布与医械创新公司Insulet Corporation和Animas Corporation签订两项消费者开发协议，并与Edwards Lifesciences签署在医院ICU环境中进行连续血糖监测的开发协议。
2009年，Dexcom第三代CGM产品——SEVEN® PLUS CGM获得FDA批准，该产品2009年11月获得CE标志。
（图：SEVEN® PLUS CGM）
（图片来源：Dexcom官网）
2012年10月，Dexcom第四代产品——G4 PLATINUM（G4 铂金）产品发布，该产品为当时商业用的CGM产品在数据准确性和使用便利性方面树立了新标准，是当时世界上最为先进的CGM系统。2014年，G4 PLATINUM获得可在2-17岁人群中使用的FDA批复，成为首个可安全用于青少年的CGM产品。
2015年1月，G4产品的升级版产品——G4 PLATINUM CGM System with Share（具有共享功能的G4 铂金CGM系统）发布。借助其共享功能，患者可以选择通过安全的无线连接，借由其智能设备上的Dexcom Share和Follower应用程序，与多达五个跟随者共享其葡萄糖信息。
（图：G4 PLATINUM CGM System with Share）
（图片来源：Dexcom官网）
2015年9月，Dexcom发布了第五代产品——Dexcom G5 Mobile System（G5移动CGM系统），该产品成为首个也是唯一的全移动CGM系统，它允许成年人和最低2岁的儿童通过兼容的智能设备监控其血糖水平，同时还提供给患者与他人安全共享其血糖数据的选择。
（图：Dexcom G5 Mobile System）
（图片来源：Dexcom官网）
2016年12月，G5被FDA批准用作独立设备。FDA的该项批复，也意味着在糖尿病治疗决策中，G5移动CGM系统已成为指尖葡萄糖测试的一项替代品。
2017年1月，G5移动CGM系统获得医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）批复，将其治疗性连续血糖监测仪归类为“耐用医疗设备（Durable Medical Equipment）”。Dexcom G5是属于这一分类的第一个CGM系统。
同年，Dexcom获得FDA批准G5移动应用程序用于Android设备。Android用户现在可以访问Dexcom G5移动CGM系统的免费应用程序。在当时，Dexcom G5移动CGM系统是美国第一个也是唯一一个可用于Android的CGM平台。
（图：G5 App用于Android设备）
2018年，Dexcom的第六代产品—— G6集成连续血糖监测（iCGM）系统获得FDA市场准入授权。该系统可用于2岁以上儿童和成年糖尿病患者的葡萄糖（糖）水平测定，并拥有10天的连续传感器检测技术，颠覆了CGM必须采血校准的技术难点。FDA指出Dexcom G6既可以用作独立的CGM，也可以集成到自动胰岛素给药（AID）系统中。G6是获得FDA首个此项分类的产品。
（图：G6集成连续血糖监测（iCGM）系统）
四、 加速业界合作增强新产品开发
面对CGM市场上雅培、美敦力、Senseonics等强劲竞争对手的激烈竞争，Dexcom近年来加速了和商业伙伴合作进行新产品开发和商业化的步伐。
其中最让人期待的合作，是2015年8月Dexcom和Google宣布携手开发下一代CGM产品。这种绷带状的一次性CGM产品，将比现有产品更小、更便宜，约有一角钱的大小，可佩戴10-14天。还可能会与附近的智能手机应用进行通信，从而非常方便地查看葡萄糖数据。Dexcom希望这些下一代产品可以使CGM更加人性化并不那么引人注目，从而有助于将该技术扩展到更多的I型患者中，并扩展到II型糖尿病、医院、妊娠糖尿病甚至糖尿病前期。
（图：Dexcom G6（左）与Dexcom G7概念（右）效果对比图）
此外，2015年，Dexcom与Tandem Diabetes Care，Inc.签订了非排他性协议，允许将其新的G5和G6连续血糖监测系统集成到Tandem的胰岛素泵中。Tandem拥有用于糖尿病健康管理的Omnipod产品平台。2019年12月Tandem Diabetes Care的Control-IQ技术获得FDA批准，这项闭环技术使用了Tandem的t：slim X2胰岛素泵和Dexcom的G6 CGM系统，能“根据I型糖尿病患者的血糖水平，自动增加、减少或停止胰岛素的输送”。
在2019年6月，Dexcom宣布与Companion Medical合作，将Dexcom的CGM数据与InPen™的胰岛素数据交换到两家公司的软件应用程序中。
2020年1月，Dexcom与数字化慢性护理管理公司Livongo建立了合作关系，在Livongo的平台上共享Dexcom G6的CGM数据。该整合将使Livongo将CGM数据与其他患者数据结合起来，基于其算法为糖尿病患者提供健康洞见并帮助其管理糖尿病。
2020年2月，Dexcom与Insulet Corporation签署了一项非排他性的全球协议，将Dexcom当前及未来的CGM系统与Insulet的无管胰岛素输送Pod，集成到Omnipod Horizon™系统中以进行胰岛素自动给药。这将使基于Insulet的算法或通过智能手机调整胰岛素剂量在将来变为可能。
Dexcom还于2020年3月宣布与Welldoc建立合作伙伴关系，将G6 CGM数据与糖尿病管理数字平台BlueStar进行集成。BlueStar将结合CGM数据与患者的活动、营养、睡眠和其他因素等信息，帮助患者控制病情。
(图：Dexcom的合作伙伴及产品研发图景)
结语
根据IDF的预测，到2030年，中国糖尿病患者将达到1.41亿人，占全球患者数的24.3%，患病比例占全球第一。目前，我国共有1312 万人有必要使用连续血糖监测产品，庞大的患者基数将支撑大市场空间，亟待更多国产CGM产品的开发，造福更多糖尿病患者和家庭。
编辑｜戚万琪
排版｜Mia
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