卒中茶后（65）高压氧治疗卒中的是与非

在中国用高压氧治疗卒中和其他神经系统疾病很普遍，我访问了很多医院，似乎每个医院都有高大上的高压氧仓 （上图是最早的压力仓）。

高压氧为什么可能会对卒中病人有益呢？

按照 “亨利法则 - Henry’ Law”，高压氧增加体内氧气与压力相关并且氧主要溶解在体液中，因为血红蛋白已经饱和了。理论上，液体中的氧应该是无孔不入，可以到达卒中后的脑缺血区来保护神经组织，维护神经功能。

自从1981年 Astrup 等人提出卒中梗死核心区和半暗带理论 - Ischemic Core/Umbra and Penumbra 之后，保护半暗带生存就成为全球卒中学者的共识 (上图)。

卒中后梗死核心区和半暗带能活多久呢？

过去的共识是梗死核心区大概在卒中10分钟后就基本死亡了，而半暗带在6小时左右基本死亡。

这个半暗带法则可能指导了现在的临床实践，所以溶栓取栓都要求在卒中后6小时之内。

最先挑战半暗带理论的人大概是美国神外医生 Robert Spetzler 团队，他们在1978年给一位卒中七年后的病人实施颅内外动脉搭桥术后，病人视觉恢复了（这例估计是眼动脉恢复血供，与半暗带无关？）。

丹麦的 Tom Olsen 在1986年总结了 Spetzler 颅内外动脉搭桥几十例手术的结果，并且由此现象推论有 “慢性半暗带 - Chronic Penumbra” 存在的可能。

也就是说卒中后半暗带可以生存很久，而且一旦血液复流后神经组织功能即可恢复，否则如何解释卒中病人多年后血管再通症状好转？

另一个公开挑战半暗带理论的是美国的高压氧医生 Richard Neubauer (上图)，他1990年在 Lancet 上发文提出 “空转神经元 - Idling Neuron” 的概念：卒中后半暗带的神经元并没有完全死亡，像汽车在空转，虽然没有前行，但是仍然生存。

那么卒中后半暗带到底能生存多久呢？

Neubauer 以一个右侧大脑中动脉卒中14年后的女性病人为例，高压氧治疗一年后恢复了部分功能。因此 Neubauer 认为高压氧可以使 “空转” 的神经元恢复功能。

同时这个病例提示卒中14年后半暗带仍有生存而且在有氧条件下神经细胞恢复了部分生理功能。文章如下：

Neubauer RA, GottliebSF, Kagan RL. Enhancing “Idling” Neurons. Lancet 335: 542, 1990。

“天也空，地也空，人生渺茫在其中。

日也空，月也空，东升西沉为谁动"。

虽然我并不同意病人改善只是因为半暗带有残存多年的神经元，我认为再通或高浓度氧气主要纠正了梗死区周边组织的低灌低氧状态，恢复了神经组织功能，导致病人部分功能恢复和代偿。

但是不管是当时还是现在我们都是在推测。

高压氧治疗卒中的机理大概有如下几点：

一是在脑血管被阻塞造成卒中后，体液中的 “高浓度” 氧可能经由其他途径到达尚生存的半暗带和周围低灌区 (上图)，使 “休眠 - Dormant” 神经元恢复功能。

二是高压氧治疗改善局部脑氧含量，有可能帮助提高低灌区神经元的可塑性，促进梗死区周围组织去代偿坏死神经元的功能。

三是神经系统修复重建增加了对氧的需求量，而卒中后血管阻塞，氧含量更低，所以卒中病人长期使用高压氧应该有益于修复和神经血管再生重建。

高压氧，顾名思义，先是高压，然后才是氧。

回顾历史，据说亚力山大大帝 - Alexander the Great（356-323BC）曾把自己放入一个大玻璃罐里，潜入水下，试验水下作战手段。画像 (上图) 里居然还点了蜡烛，估计他能潜水的时间不长。

这大概是有记载的第一个压力仓。

公元1620年，荷兰的 Cornelius Drebbel（1572-1633）发明了第一个潜水器/艇 - Diving Bell。潜的深了，人们开始得减压病或潜水病 - Decompression Sickness 了。

在1841年有两个法国人发现复压 - Recompression - 可以缓解潜水病的症状。

这一发现开创了用高压仓治疗潜水病的先河。

因为高压仓复压可以治疗潜水病，人们开始想象用高压仓治疗其他疾病。

1834年法国医生 Junod 制成第一个高压仓，用2-4个大气压（ATA）来治疗肺部疾病。据说增加了器官的血液循环，改善了脑血流，使病人产生舒适感。

1928年美国狂人麻醉医生 Orville J. Cunningham 在克里夫兰建筑了世界上最大的高压仓，称为 “高压酒店 - Hyperbaric Hotel” (上图)。这个 “酒店” 有五层楼高，是直径为64英尺的钢铁圆球，每一层有12张床。

因为 Cunningham 大张旗鼓地滥用高压仓治疗各种疾病，“酒店” 在1937年被查封，然后肢解当废铁卖了。

上述这些高压仓治疗都是把空气加压，理论上空气加压也可以增加氧溶于液体，包括血液。如果是两个大气压 - 2ATA，可以增加一倍氧含量（如果2ATA和100%氧气则血中氧含量增加12倍）。

古人云：“树欲静而风不止”。

1937年在高压仓治疗时代结束的同年，高压氧舱治疗的时代开始了。

第一个把氧气加压来治疗潜水减压病是在1937年由美国的 Behnke 和 Shaw 操作的，1939年被美国海军接受，正式称为 “高压氧治疗术 - Hyperbaric Oxygen Therapy”。

有了高压，有了氧，于是在1950年荷兰的胸外科医生 Ite Boerema（1902-1980, 上图）浪漫的提出把身体泡在氧的海洋里的概念。

更惊人的是 Boerema 在1960年显示猪在高压氧仓（100%氧，6ATA）里可以无血生存（红细胞被过滤掉，保留血清）。

人们称 Boerema 是 “现代高压医学之父 - Father of Modern Hyperbaric Medicine”。

Boerema 的神奇发现促进了使用高压氧治疗疾病。

英国的 G. Smith 等人在1961年大概是第一个用高压氧在动物实验中治疗卒中的。文章如下：

Smith G, Lawson DD, Renfrew S, Ledingham IM, Sharp GR. Preservation of Cerebral Cortical Activityby Breathing Oxygen at two Atmospheres of Pressure during Cerebral Ischemia. Surg Gynecol Obstet 113: 13-16, 1961。

五年后在1965年欧洲的 David Ingvar (上图) 和 Niels Lassen（见 Lassen 一章）大概最先使用高压氧治疗卒中病人。文章如下：

Ingvar HD, Lassen NA. Treatment of Focal Cerebral Ischemia with Hyperbaric Oxygen. Acta Neurol Scand 41:92-95, 1965。

从理论上来说，高压氧导致体液，包括血液和脑脊液循环中出现大量氧气，有直接接触卒中半暗带甚至核心死亡区组织的可能性。

大概多数的高压氧医生都是这样认为的，于是在既不清楚机理又无临床试验证明的情况下，高压氧被用于卒中病人。

高压氧舱治疗卒中的代表人物是前面提到过的 Richard Neubauer，他自己开了一个高压氧神经中心，对高压氧在脑损伤方面做了很多 “非法” 的使用，治疗多种神经系统疾病，包括卒中，脑外伤和新生儿脑损伤的后遗症。

下面我举四个例子，四篇在“卒中 - Stroke” 上发表的文章，跨越40年，来概括高压氧治疗卒中的历程。

第一个例子：美国加州一个小诊所的 George Hart 和 Robert Thompson 医生1971年在 “卒中 - Stroke” 杂志上发表了一例40岁海军男性病例，在1969年9月20日以恶心，呕吐和无力起病，次日左侧面瘫和左侧肢体偏瘫，造影显示右侧大脑中动脉阻塞 (上图)。

两个月后病人症状无改善，在11月17日开始接受高压氧治疗，2.5ATA，每天2小时，五天后病人神经功能出现改善，到12月15日停止治疗，停止高压氧治疗后病人情况稳定，无进一步改善。。

四周后在1970年1月15日再次高压氧治疗，直到2月4日。病人再次出现明显改善，几乎完全恢复，回到了海军岗位。

由此看来，高压氧应该是改善了右侧脑组织的低灌/低氧状态，激发了代偿机制，弥补了死亡脑组织的功能。

一石激起千层浪，在卒中无有效治疗的时代，高压氧给医生和病人都带来了一丝希望。

第二个例子：十年后同样是小诊所的 Neubauer 和 Edgar End 医生1980年在 “卒中 - Stroke” 杂志上回顾报道了122例急性和慢性脑血栓形成的卒中病人 (上图)，使用高压氧，1.5-2ATA，为辅助治疗。

其中34例发病在一个月内，88例卒中发病一个月至十年之后。治疗方案因人而异，每个病人至少使用高压氧治疗10-20次。

62%的病人生活质量改善，除了运动感觉改善之外，作者注意到病人视觉，听觉，抑郁，饮食，尤其是精神等高级神经功能出现改善，病人治疗后愿意与家人交流和参加社会活动了。

这些高级神经功能的改善与现在晚通之后脑低灌改善类似，提示脑低氧环境改善后，有些病人感觉像重生了一样。

看来检查高级神经功能应该在卒中临床评分时占重要的位置。

第三个例子：又过了十年，同样在 “卒中 - Stroke” 杂志，在1991年几个县医院的医生 David Anderson 等人终于做了双盲的前瞻性研究 (上图)，结果却大出所料。

颈动脉性脑缺血病人发病二周内，分为空气对照或氧气治疗两组，1.5ATA，每次1小时，平均9.4次治疗。临床试验在收集到39例时被提前中断，因为空气对照组20例与氧气治疗组19例相比在四个月后梗死区更小，神经功能障碍更轻。而且许多病人拒绝完成高压氧治疗。

这个差别可能与随机分组有关，但是也提示高压氧治疗可能并无明显效果。似乎大动脉阻塞后体液中的氧气很难达到缺血的脑区。

在医学领域我们总是看到个例有效，回顾性分析有效，在1991年之前的400例卒中病人报道中，至少有一半有改善。但是一旦进入正规的临床试验，双盲，随机，前瞻，记算样本量，独立数据分析中心等，高压氧治疗就无效了。

“风乍起，吹绉一池春水”。

Anderson 这篇文章敲响了高压氧治疗卒中的警钟。没有学术证据，保险公司不保高压氧治疗，病人医生都受到影响。

我是从1997年开始研究高压氧治疗卒中和其他脑损伤的，发现动物模型中保护效果明显。2002年起经常受邀出席高压氧会议讲课，认识了很多同道。

在高压氧领域有个法国的生理学家 Paul Bert（1833-1886, 上图），因为对压力生理学研究的贡献，他被誉为 “压力生理学之父 - Father of Pressure Physiology”。

后来国际海底医学会 - Undersea Medical Society 设立了 Paul Bert 奖来鼓励高压氧研究。

我与 Paul Bert 的缘分是在2004年我获得 Paul Bert 奖 (下图)，表彰我用动物模型研究高压氧治疗的机理。

2008年我组织出版了一本高压氧治疗神经系统疾病的专著 - “Hyperbaric Oxygen for Neurological Disorders” (下图)，有19章，讨论了高压氧的机理和应用，以及在脑缺血，脑出血，脑外伤，自闭症，多发性硬化症，脑瘫等领域的研究。

高压氧舱治疗卒中的动物实验大多有效，机理研究提示高压氧增加血液和组织中氧分压，减少脑水肿，减少氧化反应，抑制白细胞激活，保护血脑屏障来减少脑组织损伤。

第四个例子：又过了十年，有人再次做了高压氧治疗的临床试验。这次不是小诊所医生了，美国印第安纳大学的 Daniel Rusyniak 等人出动了，在2003年还是在 “卒中 - Stroke” 杂志上报道了他们的观察。

随机，双盲，前瞻，对照组等都用上了，可惜只有33例脑缺血卒中病人，17例高压氧治疗，16例对照，发病24小时之内入组。2.5ATA，只治疗一次60分钟，24小时后和90天后对比。

结果再次惊人，24小时两组无区别，对照组在90天的各种评分都好于高压氧治疗组。

天啊，卒中急性期高压氧治疗有害无益？

两个前瞻性研究，都怪小样本，都怪随机分组出意外了？

回想当 Rusyniak 的文章 (上图) 出版时，大家都觉得高压氧治疗卒中的尝试再次遭到打击，高压氧舱治疗卒中一时半会儿是不会得到批准了。

很多病人家属找到我，让我提供更多的实验证据，证明高压氧治疗卒中是有效的。

我理解他们的心情，如果高压氧治疗卒中得不到批准，病人要自费治疗，一小时一千多美元。经济压力山大。

病人做不起高压氧，医生的收入也会下降。

除了经济方面，在学术上大家也尽力查找 Rusyniak 文章的缺点。

我认为如果病人脑血管没有再通时，高压氧像胰岛素，必须经常用。Rusyniak 的卒中病人只用了一次高压氧治疗，然后在90天后评比，很难想象一次氧气治疗有如此长期的效果。

有许多人争论，大量的动物实验都支持高压氧对卒中有效，也显示了多种可信的机理，Rusyniak 等临床医生肯定做错了。

也是，临床试验的小样本，寥寥无几的治疗次数，留下许多疑问。Anderson 和 Rusyniak 这两个临床试验受到了大多数高压氧医生和学者的攻击。

反过来看，基础和临床其实都做错了，似乎基础错在先，误导了临床试验。

第一，大多数动物实验高压氧治疗都是只用一次，观察24小时到7天都有效。“一次定终身” 的基础治疗研究方式应该误导了 Rusyniak (上图) 的临床试验。

第二，绝大多数动物实验都使用卒中后再通模型，脑血管是通畅的，高氧的血流可以直接到达脑缺血区。这些基础实验再次误导了临床医生，因为大多数卒中病人并没有再通，高氧血流无法直接到达缺血脑区。

第三，大多数动物实验都是在卒中后1-3小时给高压氧治疗，这个时间窗临床上是很难实现的。为什么做基础研究的人不使用临床上可行的治疗时间窗呢？

高压氧与其他溶解于体液中的药物一样，虽然理论上是无孔不入，实际上因为大血管阻塞，能够到达梗死区的药物/氧气应该并不多。

因此，脑血管再通包括晚通才有可能使得大量的药物或氧气到达缺血坏死区，发挥治疗作用。

全卒中世界喊了几十年转化卒中研究，看来需要认真的研究如何转化。

临床与基础的结果相逆成了几十年来卒中研究令人发愁的特色 (下图)。

到此改写了余光中的乡愁：

“后来啊，

乡愁是一方矮矮的坟墓，

临床失败在外头，

基础成功在里头”。

闸门一旦打开，坏消息接踵而至。还是在 “卒中 - 杂志”，澳大利亚的 Michael Bennett 等人在2015年总结了45年高压氧治疗卒中的结果。

结果是既不能肯定，也不能否定高压氧治疗卒中的效果；既不能推荐，也无法反对使用高压氧治疗卒中。

谁说只有我们中国人生活在矛盾之中？

当然，黑暗中偶尔也会出现一丝曙光。

以色列的 Shai Efrati 等人 (上图, Red) 在2013年的 PloS One 报道了随机前瞻性临床试验。

对74例6-36月后的慢性卒中病人经过2.5个月高压氧治疗后，病人运动感觉和语言功能都有改善。

又是小样本，不规范治疗，可能随机分组错了？不敢相信了。

大概仍然被与临床错配的动物实验结果诱导，为了检验高压氧对急性卒中的效果，美国的 Paul Harch 在2000年发起了 HOTFAST - Hyperbaric Oxygen Therapy for Acute Stroke - 临床试验。

在过去的十年里，溶栓取栓更多了，急性期使用高压氧治疗更不现实了。估计 HOTFAST 病人入组会有困难。

加拿大的 David Harrison 也在做高压氧治疗卒中的临床研究，叫 HOPES - Hyperbaric Oxygen Post Established Stroke。

我没有去追踪他们的临床试验结果了。

“世上本无事，庸人自扰之”。

血管一堵万事休，早晚再通都解忧。

没有可信的机理，没有临床试验的证实，高压氧治疗卒中仍然属于主流之外的小溪。

高压氧治疗卒中在美国仍然没有获得承认和批准，属于 Off-Label，很多保险公司不报账，大多数病人需要自费。

同时，高压氧医生在走钢丝，在夹缝中生存，很多医生继续用高压氧治疗卒中病人 (上图)。

高压氧治疗卒中的路在何方？