卒中茶后 (57) 蛛网膜下腔出血研究现状

中国国庆和中秋节期间 - 2017年10月1-3日 - 在洛杉矶的亨廷顿海滩 Hyatt 酒店由我主持了第十四届国际脑血管痉挛会议，在2011年后也称为 “蛛血后急性神经血管事件会议 - The 14th International Conference on Acute Neurovascular Event after Subarachnoid Hemorrhage”。

有180人注册参会，来自15个国家，80%以上是临床医生，以北美，德国，瑞士，英国，日本和中国为主，代表了现在蛛血 (上图) 国际研究的最高水平。

会议有三大成果：

第一，会议的共识是 “早期脑损伤 - Early Brain Injury (EBI)” - 是蛛血病人致死致残的最重要因素。

第二，传播性皮层去极化 - Spreading Cortical Depolarization，神经炎症 - Neuroinflammation，急性血管痉挛 - Acute Cerebral Vasospasm，和微循环障碍 - Microcirculation Failure，基本划入早期脑损伤的范畴。

第三，下一届会议名字改为 “国际蛛网膜下腔出血会议”，彻底放弃脑血管痉挛一词。

在过去的50年中，脑血管痉挛一直被尊为决定蛛血病人预后的唯一可治的最重要的因素，现在看来脑血管痉挛虽然对少数病人影响很大，但是预防和治疗脑血管痉挛对蛛血病人的预后并没有显著的改善。

从我自2004年提出使用 “早期脑损伤 - EBI” 来取代脑血管痉挛的研究，经过13年努力终于完成。

在脑血管痉挛 "是决定蛛血病人预后最重要的因素" 的棺材上钉下最后一颗钉子的是4个美国青年神经内科医生 (上图, Gilmore, Choi, Badjatia, Parikh 不在照片上)，他们的讲演是在第一天上午的第一个专题 “早期脑损伤的临床观念 - Early Brain Injury: A Clinical Viewpoint”。

第一个出马的是马里兰大学神经内科的副主任，副教授 Neeraj Badjatia。他从 ICU 的角度讲了 EBI，包括脑的炎症，脑缺血，脑创伤，全脑肿胀，颅内压与灌注压，EBI 的去骨瓣治疗，EBI 与心衰和治疗，EBI 与脑灌注压和管理，EBI 低温治疗，体温管理，EBI 与肺水肿和治疗。总之，原则上是维护脑灌注与脑代谢，立即把会议推入高潮。

我也被震住了，因为 Badjatia 讲的超过了我当年限定的范畴，成为推动 EBI 临床研究所必要的补充。从脑到心到肺到感染到体温，蛛血 EBI 真是牵一发而动全身。

第二个出场的是耶鲁大学神经内科的助理教授，美女医生 Emily Gilmore，她诙谐的说，现在谁还讲脑血管痉挛？没听说过。她讲了脑电图与 EBI 的关系， 脑电图与脑血流和颅内压的 "三角恋爱"，重点是加强各种监测来理解 EBI。

第三个登台的是马里兰大学神经内科的助理教授 Gunjan Parikh，讲了 EBI 的影像学，包括出血点周围脑损伤，细胞毒性脑水肿，脑白质损伤，全脑肿胀，血脑屏障障碍，传导束损伤，皮质梗死灶和后期脑萎缩，并提议用 7 Tesla MRI 来研究 EBI。

最后休斯顿德州大学的神内医生，助理教授 Alex Choi 讲了 EBI 的生物标记 - Biomarkers (上图)，怎样诊断 EBI，能否干预 EBI 的病理进程，减少死亡和致残率。EBI 的临床诊断是 Hunt & Hess 和 World Federation of Neurosurgical Soceities (WFNS) 评分系统，标本诊断包括血与脑脊液，影像诊断则是全脑水肿，尤其是他提出的早期脑损伤评分标准 - EBI Scores。

Choi 还总结了血中炎性因子与 EBI 的关系，发现大量炎性因子在蛛血24-48小时升高，提示早期脑损伤的炎症反应。

四位青年人，开门大吉，征服了会场。

不得不说我的战略是成功的，从脑缺血使用阿替普酶的历史我认识到，在临床上需要换一代新医生才能开始早期脑损伤的研究。

上一代学者对脑血管痉挛万分依恋，他们像欣赏古董一样，把玩不止，难舍难分。甚至现在美国神外的指南仍然错误的把脑血管痉挛当作致死致残的最主要因素。

我们同一代学者在研究脑血管痉挛的过程中被早期脑损伤的概念冲击阻断，有些慌张失措，许多人仍然保守早期脑损伤无法评估，无法干预的旧思想。

甚至在2015年有位知名日本学者 Shigeru Nishizawa 在上一届蛛血会上说早期脑损伤就是蛛血后头昏黑矇后又恢复的短暂现象，当时激起许多欧美学者的公愤，发展到会场争辩，不欢而散。

2013-2016年统计，全世界发表了101篇早期脑损伤的实验文章 (上图) 和32篇脑血管痉挛的实验文章，在基础研究上早期脑损伤已经占了压倒性优势。

这次会议，我把休斯顿神内助理教授 Alex Choi 早期脑损伤的专题放在第一天的第一讲，就是要首先挑战，发起对早期脑损伤的临床进攻。在这几位年轻人的推动下，早期脑损伤治疗干预的临床试验也开始了。

由此看来，早期脑损伤从脑扩大到全身，从神外向重症转移，甚至有重回神经内科的趋势。

希望在他们年轻人的身上。

会上忽然想起秦观的 “南乡子”，与脑血管痉挛和早期脑损伤这一对冤家似乎般配：

“妙手写徽真，水剪双眸点绛唇。

疑是昔年窥宋玉，东邻；只露墙头一半身。

往事已酸辛，谁记当年翠黛颦？

尽道有些堪恨处，无情；任是无情也动人”！

对我来说听完这第一个专题后会议已经结束了 (上图)，早期脑损伤定下会议的基调，蛛血的世界要变天了。

虽然这么说，我仍然享受了随后的两天半会议。高兴看到早期脑小血管炎症成为早期脑损伤的一个分支，抗免疫临床试验针对早期脑损伤，神经炎症和传播性皮层去极化也重视早期，微循环障碍似乎与早期血管改变有关。

有趣的是两个蛛血动物模型专题，引发是否规范化模型的争议，有专门研究动脉瘤发生发展和破裂的模型，有研究早期脑损伤的模型，有研究脑血管痉挛的模型。但是是否规范化，意见不一。

未破裂脑动脉瘤也是一个热点。如果正常人2%有脑动脉瘤，中国有二千多万有脑动脉瘤的人。脑动脉瘤破裂原因？23%是惊吓 - Startling，11%是性交 - Intercourse，对，做爱。

有个日本朋友多年前发现在东京小酒店偷情的男女常发生蛛血，也是，即有惊喜/惊吓，又有性交。临床试验证明，阿司匹林明显减少男性脑动脉瘤破裂，但是对女性无保护作用。。

据说西方女人不想做爱时常说，"今晚不行，亲爱的，我头疼 - Not Tonight, Darling, I Have a Headache"。歪打正着，预防蛛血，因为70%的蛛血是女人。

这句家喻户晓的话被两个英国作者成功的引用来提示蛛血的诱发因素，发表在 “卒中 - Stroke” 杂志上："今晚不行，亲爱的，我怕会头疼 - Not Tonight, Darling, I Might Get a Headache (上图)"。

入室选大床，做爱要小心。

其他方向很多，不一一例举。

随后两个晚宴中有加拿大的 Bryce Weir 和日本的 Kenji Kanamaru (下图)，两个荣誉客人回顾了脑血管痉挛的研究历史，严重的痉挛在30多年前应该存在，但是过去的10年已经少见了，上一代学者做出巨大努力，只是不知道为什么严重脑血管痉挛几乎消失了，叹：

“老生常谈忆从前，往日辉煌映鬓斑。

昨夜星辰何需数，来年春色放眼看”。

这次会议几乎没有阻力了，全体学者从头到尾大讲特讲早期脑损伤，EBI 已经深入人心，好像是随风潜入夜，润物细无声，专家们自发形成共识。

当有人问到控制脑血管痉挛为什么不改善病人预后时，美国的 Stafan Mayer 回答说减少 EBI 才有可能改善病人预后。

总体感觉是气氛从对脑血管痉挛的失落向早期脑损伤的希望转换。这个成功和平静的转换非常重要，否则会影响蛛血研究的历史进程。

再次重复，这次会议最重要的成果是正式建立早期脑损伤是蛛血病人致死致残的最主要因素。

因此，下一届会议改名为国际蛛网膜下腔出血会议 - International Conference on Subarachnoid Hemorrhage，彻底放弃脑血管痉挛一词。

由此，蛛血的研究分出三个方向，早期脑损伤 - EBI，晚期脑缺血 - Delayed Cerebral Ischemia - DCI 和恢复期研究。

承前启后，继往开来，告别过去，展望未来 (上图, 张庄弟子们)。

人生是轮回，三十年河东，三十年河西。

在1987年天坛医院神经外科的赵雅度要求我研究为什么欧美和日本人有脑血管痉挛而中国人没有。我因此去了加拿大，加入了 Bryce Weir 团队研究脑血管痉挛。

30多年过去，弹指一挥间。

2006年在伊斯坦布尔和2009年在重庆，我两次作为蛛网膜下腔出血会议的科学委员会主席，组织了会议的议程，同时在会后编辑了两本蛛血专著。

一本是与土耳其伊斯坦堡的 Talat Kiris 一起在2008年出版的 “脑血管痉挛：研究与治疗的新战略 - Cerebral Vasospasm: New Strategies in Research and Treatment” (下图)。

另一本是双册，与重庆的冯华和上海的毛颖一起在2011年出版了 “早期脑损伤或脑血管痉挛 - Early Brain Injury or Cerebral Vasospasm” (上图)。

2011年在辛辛那提第十一届蛛血会议上因为早期脑损伤理论，我的老朋友 Mario Zuccarello，辛辛那提神外主任为我颁发了终身成就奖。在蛛血研究领域这大概是唯一的一个终身成就奖。

因为早期脑损伤的重要性，第十一届会议改名为蛛血后急性神经血管事件会议，但是仍然沿用 “脑血管痉挛 2011 - Cerebral Vasospasm 2011”。

再回首看张庄已经发表的上百篇蛛血研究文章，真正的成就只是建立了早期脑损伤的概念，尤其是作为治疗的靶点；并且建立了早期脑损伤的动物模型和评价体系。

蛛血后的早期脑损伤早在60-70年代 ((下图)) 就被观察到，但是被前人基本忽略，因为当时人们认为脑血管痉挛才是致死致残的唯一重要因素。

从1989-2003年我做了15年蛛血基础研究，发现了一个怪现象，大小动物都会产生脑血管痉挛，但动物从来都没有脑梗死和神经功能障碍。

与几位领域大师探讨，又发现临床上严重的脑血管痉挛已经极少见了，至少欧美和日本是如此。后来与上海华山神外的毛颖交流，他告诉我华山也极少看到严重的脑血管痉挛病人。

而轻度脑血管痉挛又无法解释临床上的脑缺血现象。另外很多病人无脑血管痉挛却有脑缺血，或有脑血管痉挛而无脑缺血现象。

看起来要么脑血管痉挛的作用从一开始就被夸大了，可能只影响少数病人；要么就是脑血管痉挛被基本预防了，毕竟神经重症监护水平提高了，病人也不再受到脱水的折磨了。

但是预防脑血管痉挛后，病人的死亡率和致残率下降的并不多，提示蛛血病人的死亡与残废与其他因素有关。

我认为蛛血后早期的脑损伤才是致死致残的最重要因素，应该用动物实验来研究。

因此，我造了一个词叫 “早期脑损伤 - Early Brain Injury (EBI)” (上图)。

从2003年我开始讲早期脑损伤，到2007年形成部分共识，原因是在2006年临床试验第一次成功的预防了脑血管痉挛但是蛛血病人的预后更差了（肺水肿等副作用）。早期脑损伤的文章在2009年占了蛛血实验文章的20%。

同时否定的声音很大，一是不同意早期脑损伤这个名字，二是将早期脑损伤定位于基础理论，与临床无关，三是仍然坚持脑血管痉挛对病人预后起决定性作用。

同时出现的概念还有皮层去极化，微循环障碍，神经炎症等，烽烟四起，与早期脑损伤平行共处。

直到这次2017年会议，早期脑损伤才基本上一统江山，其他概念成了早期脑损伤的一部分。

三十年过去。现在中国有些神经外科还在大讲特讲脑血管痉挛，欧美反而开始放弃了，连脑血管痉挛一词也不用了 (上图)。

这次会议的另一个特点是新人多，年轻人多，神经重症和神经内科医生增多。推动学术发展的最好方法是把青年学者推上舞台，因为他们敢于创新。

想想在整个卒中领域，我们这第一代中国国际卒中学者，都是身经百战，出类拔萃，在领域有影响，在岗位有条件，在家中有支持的 “三有” 学者。

但是岁月不饶，时光讨帐，现在多在55-65岁上下，五年之后，都处于退休和半退休状态。因此，我们的首要任务是把年轻才智而努力奋斗的第二代中国卒中新星推上舞台。

今年在西安的盘古卒中会议的议程就是新老交替，共享舞台，承前启后，继往开来。希望华人第二代卒中学者走向成功，发扬光大。

2019年的蛛网膜下腔出血大会将由两位青年学者，荷兰的神外医生 Mervyn Vergouwen (上图) 和德国的神外医生 Nima Etminan 共同主持，希望在阿姆斯特丹看到更多中国年轻学者的身影。

上一代学者都退休了，我的导师 Bryce Weir (第五届会议主席，第四届和第十四届会议荣誉客人) 和我在日本的好朋友 Shigeharu Suzuki（第八届会议荣誉客人）告诉我这是他们的最后一次会议了。

Shigeharu Suzuki (下图) 回日本后给我写信说 “我对这次会议留下梦想般的回忆，是我一生最美满的，也是对蛛血研究的最后一次记忆 - I myself could obtained the absolutely dreamy memory which will be the best and final one for me”，何时再见，苍天可知，令人泪湿衣襟。

同代的日本学者 Kenji Kanamaru 也不会再参会了，加拿大的 Max Findlay (第五届会议秘书长) 专程前来为 Bryce Weir 捧场（Max Findlay, R. Loch Macdonald (第八届会议主席) 和我是 Bryce Weir 的最后三个学生），以后也不会再来了。

告别过去是一个辛酸的回忆。

而我们要告别的是脑血管痉挛研究这整个一个时代，多少相互仰慕的朋友。

送我自己一首宋代苏轼的阳关曲 "中秋月"：

“暮云收尽溢清寒，银汉无声转玉盘。

此生此夜不长好，明月明年何处看”。

有人问我为什么除了主持会议，我不做任何学术讲演？因为我无法面对我的导师和朋友，我无法告诉他们，他们奋斗了一生去征服的脑血管痉挛，对现在的蛛血病人预后并无明显的影响。

在不久的将来，我也会像我的导师 Bryce Weir 一样：

“退休闲居一老翁，文章课题耳旁风。

世事洞明无人问，要讲历史靠学生”。

Ryszard Pluta（第十届会议荣誉客人）形象的展示脑血管痉挛的门关上了，早期脑损伤破墙而出。

历史留给下一代去论定吧。

等待将来我的学生来请我去讲他们已经抛弃的我们这一代的历史。