卒中茶后（76）脑出血 “诗韵 - STICH” 开颅手术的结与解
STICH 一词源于古希腊的 Sticho，发音是 Stik。Stich 的一个含义是指诗词 - Poem 或 Stanza - 中的句子，所以这里写成 “诗韵”，是个少见字。
二十年前从英国发起了一个 "外科开颅手术治疗脑出血的临床试验 - Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage"，简写为 STICH。不知道发起者最初的本意，我译为 “诗韵” 大概表达了学者浪漫而坚定的信念。
Stitch 则是英语缝合之意，不可混淆。
STICH 临床试验的目的是为了获取开颅手术清除血肿是否会改善脑出血病人预后的证据。
STICH 临床试验从1998年开始，是历史上最大的脑出血临床试验，从27国的87个医疗中心收入了1033例脑出血病人。STICH 的主持人，英国的神外大咖 Alexander David Mendelow (上图) 在2005年报告了试验结果。
STICH 是针对自发性幕上脑出血病人的前瞻性随机试验，来比较 "早期（24小时内）开颅手术清除血肿" 与 "初始为常规保守治疗（对其中血肿大，病情严重的可以由神外医生 “推迟” 进行手术清除血肿）" 对病人的预后效果。
在六个月后以问卷的形式来评估 “格拉斯哥结局量表 - Glasgow Outcome Scale - GOS (上图)” - 病人的预后。
其中手术组收入503例病人，保守组530例。手术组26%的病人预后好，保守组为24%，p值是0.414。
结论是手术组的病人有轻度的改善趋势，但是没有显著意义。文章如下：
A David Mendelow, Barbara A Gregson, Helen M Fernandes, Gordon D Murray, Graham M Teasdale, D Terence Hope, Abbas Karimi, M Donald M Shaw, David H Barer for the STICH investigators. Early Surgery versus Initial Conservative Treatment in Patients with Spontaneous Supratentorial Intracerebral Haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a Randomised Trial. The Lancet 365 (9457): 387-397, 2005.
于是万众瞩目轰轰烈烈的 STICH 以 “失败” 而告终，未能为脑出血的开颅手术治疗提供任何依据。
脑出血 (上图) 占了卒中总数的10-40%不等，发达国家如北美西欧在10%几，而有些亚洲地区可以高达40%。
脑出血来势凶猛，致死致残率超过60%，只有12%的脑出血病人能有幸仅存轻度功能障碍而保留一定的生活质量。
一般来说，出血多，有占位效应的脑出血病人需要手术清除血肿而改善神经功能；出血量小的病人多采取保守治疗。
问题是在这大小血肿两个极端中间的病人应该怎么处理？很多病人在血肿周围有 “缺血半暗带 - Penumbra”，组织生存但功能丧失。有人提出手术清除血肿后可能会改善和恢复血肿周围 “缺血半暗带” 的功能。
可是 STICH 的结果与过去一样，似乎开颅手术清除血肿并不改善病人的预后。
为什么理论与实践不相符呢？
三国演义的空城计 (上图) 有两句唱词：“一来是马谡无能少才能，二来是将帅不和失街亭”。
STICH 到底是指挥失误还是操作意外？
STICH 试验后再分析，Mendelow (下图) 发现有42%的病人合并脑室出血（病情往往严重），删除脑室出血的病人后，手术改善预后的 “趋势” 似乎更明显。
重新分析剩下的223例病人，保守组预后好的占37%，手术组则是49%，p值为0.08（仍然无显著性改善）。
如果改用另外一种评分方式，用 Rankin 评分，手术组则明显优越于保守组，p值为0.013。
上述分析提示单纯脑叶血肿开颅手术效果最好。
当然，一旦删除不想要的结果，我们会高兴得到期待的结论，但是这种 “有效” 的光辉有时并不能转化到病人身上。
回顾历史，古希腊的西医之父 “希波克拉底 - Hippocrates” （460-370BC，见希波克拉底一章）对 “卒中 - Apoplexy” 的最初描述主要来自脑出血病人：病人像是被闪电打倒，几天内死去。
瑞士的 Johann Jakob Wepfer（1620-1695，见 Wepfer 一章, 下图）做了大量尸检后在1658年的 “卒中历史 - Historiae Apoplecticorum” 一书中指出所谓的 “卒中” 主要是指脑出血。
虽然在卒中中脑出血最先被认识和报道，临床上治疗脑出血却没有什么有效手段。
从理论推断，病人脑出血后脑血肿占位和随后出现的脑水肿，在一个封闭的颅腔里会产生压力增高，压迫周围脑组织，严重时脑组织移位导致脑疝而死亡。
因此开颅减压，清除血肿，可能降低脑出血病人的死亡率和致残率。
随着医学的发展和神经外科手术的出现，在1961年有人做了第一个外科开颅手术治疗脑出血的随机临床试验，结果却与理论推断相逆，手术后病人预后并没有改善。
人们找出这个试验中的缺点，改善试验设计，各国神外英雄纷纷登场，前仆后继，于是历史目睹了几十年的反复失败：开颅手术清除血肿减压治疗脑出血无效。
理想很丰满，现实很骨感。
“我正在城楼观山景，耳听的城外乱纷纷”。
好一个 "城外乱纷纷"。科学研究不能简单地跟着感觉走，什么摸石头过河，什么千军万马，以数量取胜。
如果我们把颅腔当做一座 “城堡”，颅城有两大特点。
一是颅城城墙坚固，容量恒定。苏格兰的 Alexander Monro（Secundus）（1733-1817，见 Monro 一章, 下图）和 George Kellie（1770-1829，见 Kellie 一章）早就认识到脑组织，脑脊液和血液是颅内三种主要成份，当其中一种容量增加时，另外两种容量必须下降以求新的平衡，否则颅内压将上升。这种关系被称为 Monro-Kellie 法则。
二是四条入颅城大动脉，本身压力高，管壁厚，几乎不受颅内压力的影响。而出颅城的静脉则管壁薄，压力低，在颅内压增高时出颅静脉可能受压，血流减少，形成恶性循环，进一步增加颅内压。
脑出血后形成占位血肿，继发脑水肿，影响颅内压。但是当出血量小时，颅内压可以代偿，病人不受到致命的伤害。
对颅内压轻中度增高，在代偿期内的病人，开颅 “减压” 清除血肿提供的一种作用是手术的副作用，麻醉和手术造成的伤害往往中和了可能的 “减压” 效果，甚至副作用大于减压的效果。
比如原本想开颅减压去保护的血肿周围的 “缺血半暗带” 可能会直接被手术摧毁了？
对小血肿的开颅 “减压” 可能只达到清除积血毒性的作用。
俗称：杀敌一万，自损七千。
因此，从理论的推断，对血肿大到 “满城” 的，手术清除血块是杀敌一万，自损七千，开颅手术减压的益处大于手术的坏处。对小量血肿做开颅清除血块而言，则是杀敌一万，可能自损两万，是得不偿失，有画蛇添足之嫌。
对神外医生来说：小血肿像是在颅腔内摆了一出 “空城计” 陷井。
那么区别大小血肿的标准是什么？
美国的卒中大师 Joseph Broderick (上图) 在1993年曾报道脑血肿容量大于60毫升和 Glasgow Coma Scale 小于8的病人死亡率高达91%，而出血量小于30毫升和 GCS 大于9时死亡率为19%。
出血量与死亡率直接相关: 60毫升与30毫升，91%与19%有天壤之别。
当然，理论联系实际并不容易做到。从 STICH 结果来看开颅手术对单纯性表浅的幕上脑叶血肿可能效果最好，于是 Mendelow 开始了 STICH II 试验。
再次强调 STICH 的原始目的是探索外科手术清除血肿是否对介于小量和大量脑出血两个极端中间的病人有益，所以入组标准是血肿直径大于2厘米。但是 STICH II 似乎有点偏向研究小血肿的病人了。
因为固定病人为单纯脑叶出血，STICH II 收入标准是出血量在10-100毫升的病人，似乎陷入了上述的小血肿颅腔 “空城计” 陷井。
据三国演义记载：街亭失守后， 司马懿大军直逼西城，诸葛亮无兵御敌，却大开城门，并在城楼抚琴 (上图)， 司马懿疑有埋伏，遂退兵 (Baidu)。
这种 “空城计” 是指无兵却敌，而用空城迷惑对方。脑小量血肿的 “空城计” 则是以兵少 (脑叶出血) 而诱敌入城，使入侵者 (开颅手术) 造成城毁墙破，得小失大。见空城莫进，看来司马懿 (神外医生) 退军是正确的。
其实当时司马懿远在洛阳，曹军大将是与我同名的张郃，直接打败了诸葛亮。
STICH II (上图) 收入601例脑出血病人，来自39个国家的129个医疗中心。其中手术组307例，保守组294例。
手术组平均出血量只有38毫升，保守组36毫升。
这些轻中度脑出血病人致死和致残率都相对不高。
于是 STICH II 手术组预后好的病人为41%，而保守组为38%（两组预后都明显好于 STICH 26%和24%的结果），早期开颅手术不影响六个月的死亡和残疾率。
有必要指出 STICH II 保守组中大概有21%的大血肿病人，本该早期手术但是因为分成保守组，推迟了手术时间，可能影响了预后，尤其是死亡率。同样在 STICH 试验，手术组病人平均在发病后30小时接受开颅手术，而24%的保守组病人在发病后60小时才接受手术（由神外医生决定是否手术）。
虽然 STICH II 试验后又做了更详细分析，希望找出阳性结果，甚至合并 STICH 和 STICH II 的结果以增大样本量，但是仍为阴性结果，只是老调重谈的提示开颅手术对大血肿病人可能有益。文章如下：
A David Mendelow, Barbara A Gregson, Elise N Rowan, Gordon D Murray, Anil Gholkar, Patrick M Mitchell, for the STICH II Investigators. Early Surgery versus Initial Conservative Treatment in Patients with Spontaneous Supratentorial Lobar Intracerebral Haematomas (STICH II): a Randomised Trial. The Lancet 383 (9890): 397-408, 2013.
“我本是卧龙岗散淡的人，凭阴阳如反掌保定乾坤”。
Mendelow (上图) 是英国新城堡 (Newcastle) 大学的神外教授，对脑出血和脑水肿有深度研究。他出生于1946年5月，现在己经70多岁了。
Mendelow 1969年在 Witwatersrand 大学获得医学学位，1978年获得博士学位，1979年在爱丁堡大学完成神外住院医培训。
2001年 Mendelow 成为新城堡大学神经外科主任。
在科研上 Mendelow 主攻脑循环，重点是卒中和脑外伤，包括临床和基础研究。
Mendelow 署名了800多篇文章，主编了多本专著 (下图)。
2005年 STICH 试验失败后，Mendelow 在2007年回顾了12个前瞻性随机研究开颅手术治疗脑出血的文章，发现有降低死亡率的 “趋势”。其中有三个试验提示开颅手术治疗减少了脑叶出血的死亡率和致残率。
在2012年 Mendelow 团队获取了其他学者发表过的八个临床试验的数据，融合数据后发现开颅手术清除血肿对8小时之内手术的，血肿在20-50毫升的，Glasgow Come Score 在8-12的，年龄在50-69的脑出血病人都有显著性（p<0.05）改善。
Mendelow 在2012年的文章中指出 STICH II 将会证实开颅手术治疗脑出血的显著效果。
可惜在2013年完成的 STICH II 仍然是阴性结果。
STICH II "失败" 的原因不清楚，可能与中小性血肿的 "空城计" 陷井有关，也可能轻中度血肿周围并没有什么 "缺血半暗带"，而且积血的毒性对人体影响并不大，真是世上本无事，庸人自扰之？
STICH II 真的像是南宋陆游的《诉衷情》:
“当年万里觅封侯，匹马戍梁州。
关河梦断何处？尘暗旧貂裘。
胡未灭，鬓先秋，泪空流。
此生谁料，心在天山，身老沧洲”。
冥冥之中大概有了预感，Mendelow 在2012年转向研究早期开颅手术是否对脑外伤造成的脑实质出血的病人有益，试验称为 STICH Trauma（外伤）或 STICH III。
病人仍然是发病48小时之内，CT显示外伤性大于10毫升脑实质出血。病人随机，12小时内开颅手术，5天时重复CT评估血肿量，6和12月后 GCS 评分。
到2015年时有20个国家59所医院参加，原计划收入840病人，但是从13个国家31所医院只收入170例，手术83例，保守87例。
结果仍然是一个 “趋势”，手术组好预后为63%，保守组53%，p值0.17，无显著性差异。
死亡率明显改善，手术组15%，保守组33%，p值0.006，显著不同。Rankin 和 GOSE 也明显改善。
终于可以举杯庆祝了。
但是因为未达到收入840例病人的试验标准，Mendelow (上图) 指出不能排除是否为偶然事件。文章如下：
Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN, Francis R, McColl E, McNamee P, Chambers IR, Unterberg A, Boyers D, Mitchell PM; STITCH (Trauma) Investigators. Early Surgery versus Initial Conservative Treatment in Patients with Traumatic Intracerebral Hemorrhage (STITCH [Trauma]): The First Randomized Trial. J Neurotrauma. 2015 Sep1;32(17):1312-23.
历史再次证明 "有心栽花花不开，无心插柳柳成荫"。
其实 STICH 并不是 Mendelow 发明的，早在1998年美国的 Louis Morgenstern 等人就在 “神经内科 - Neurology” 杂志上发表了单中心随机开颅手术治疗脑出血的结果，名字就叫 STICH。
Morgenstern LB, Frankowski RF, Shedden P, Pasteur W, Grotta JC. Surgical Treatment for Intracerebral Hemorrhage (STICH): a Single-center, Randomized Clinical Trial. Neurology 51:1359-1363, 1998.
这也是前瞻性随机12小时内早期开颅手术，大于9毫升血肿病人入组。两组各有17例病人。手术组平均49毫升血肿，保守组44毫升，GCS 评分为11和10。
一月后手术组死亡率为6%，远优于保守组的24%。但是六个月后手术组死亡率是19%，保守组仍在24%。
虽然远期效果不明显，Morgenstern (上图) 选择 “大血肿” 病人则优于 Mendelow 的 STICH II。
这里需要强调的是 Mendelow 做了历史上最大的开颅手术治疗脑出血临床试验，奠定了脑出血研究历史行程的基石。STICH I-II-III 试验为医生治疗决策提供了新的资料，对今后的脑出血临床试验贡献了经验。
Mendelow 先后用了二十年时间，连续做了三个 STICH 临床试验，这显示了他超人的智慧，强大的领导能力和坚定的学术毅力。
三个 STICH 试验，前两个是阴性结果，都发在高影响力的 Lancet 上面，而唯一的 “阳性” 结果却发表在4分的 “神经创伤 - Journal of Neurotrauma” 杂志上。
虽然最后的结果还是不确定，无法改写现在的脑出血治疗指南而支持开颅手术，Mendelow 百折不挠的微笑为后人留下一片光辉灿烂的天空。
美国辛辛那提大学神外主任 Mario Zuccarello (上图右) 教授认为 STICH 是合理的也是必要的，因为如何治疗脑出血尚无定论，大家往往各行其事。
开颅手术视野好，可以快速清除血肿，是目前的常规治疗。所以有必要比较开颅手术是否比保守治疗更有益，有助于医生的决策。
Zuccarello 教授强调 STICH 的结果是中性，虽然没有证据开颅手术有益，但至少也无害。
美国哈佛大学神内的 Magdy Selim (上图左) 教授评论说手术可以降低占位效应，减少颅内压和缓解继发血块毒性。
然而 STICH I-II 没有产生阳性结果，只发现开颅手术对死亡率有下降趋势，对老年人，GCS 低的和大血肿的重病人似乎有益。
Selim 教授指出 "美国心脑协会 - AHA" 根据 STICH I-II 的结果，修改了指南，不建议早期开颅手术，除非做为挽救措施。
Selim 教授认为有三个原因值得考虑：一是试验设计要求随机时神外医生有 “平衡力 - Equipoise” 常导致需要手术的病人被排除。二是保守组病人又 "被手术率 - Crossover" 达21-26%。三是手术对血肿周围组织的创伤影响康复。
美国加州大学尔湾分校神经重症主任喻文贵教授 (上图) 认为 STICH 摸着石头过河的设计思维可能导致了阴性结果。开颅手术清除30毫升以下的血肿可能㢢大于利；清除30-60毫升的血肿可能取决于外科医生的水平和併发症；清除60毫升以上的血肿降低死亡率的可能性最大。
STICH II 的平均血肿是30几毫升。
喻教授进一步指出有两个重要的因素未被 STICH 考虑。第一，清除血肿40-60%还是越彻底越好？从理论上讲，应以降低占位效应和颅内压为目标。若追求全清除之影相完美，手术本身更可能增加脑创伤。第二，血肿清除术未必是脑血管外科医生的強项。脑肿瘤外科医生更善长功能性脑组织监测，以最大限度降低病变切除所致脑创伤。
喻教授提议今后脑出血的随机试验应考虑选择最佳血肿容量，清除部分血肿为主，及选择有经验的神外医生参与入手。
中国北京宣武医院神外重症主任王宁教授 (上图) 认为脑出血的预后，决定于出血部位与出血量，而 STICH 主要纳入轻中度病人，血肿量平均40毫升，81% GCS 在9分以上。
在显微外科时代，手术创伤已然不大，而现代 "神经-ICU" 对轻、中度颅高压亦有成熟经验。因此 STICH 没有阳性结果并不令人意外。
外科手术依赖术者的经验与能力，多中心很难同质化，在7年时间，每个中心平均不到20例病人，体现不出成熟外科医生的优势。对30-40毫升的血肿，近年来神经外科实际上采用经皮穿刺引流、内镜微创等创伤更小的手术（微创手术清除血肿 MISTIE III 试验在2017年9月已经结束，结果将在2019年夏威夷卒中会上报告）。
王宁教授期待下一次的 “诗韵” 可能会有动听的旋律响起。
我与 Mendelow 的交往是从1999年开始的，我去英国的新城堡参加了他主持的第十四届国际脑水肿会议（上图，我挤在右上最后一排），他在会后发了一本脑水肿专辑。
在2009年又去新城堡参加了他主持的第四届国际脑出血会议。记得在夜游船上与 Mendelow 和我的多名弟子一起喝酒聊天。
Mendelow 办会很有经验，大家都很开心。
俗话说当人飞的太高时，头扎进云层，可能看不清方向 - High-flying Surgeons might be Accused of having Their Heads in the Clouds。
但是 Mendelow (上图) 最喜爱飞翔，他拥有一架 ex-RAF Bulldog XX694 飞机，常旋转在城市的上空。
在1998年61岁时 Mendelow 开始学飞行，同年他开始了 STICH 临床试验，真的一头扎入云端，视野更开阔了。
Mendelow 认为飞行与神经外科有共鸣，手术与飞行的挑战是一样的，都会有不堪的后果，所以都要尽全力。
手术，飞行，常在河边走，绝不能湿鞋。
Mendelow 把飞行记录引入手术和教学中，要按照确认飞行单一样确认每一项手术准备。
有4个孩子的 Mendelow 热爱天空，常自己开飞机去外地讲课访问。
送给 Mendelow (上图) 一首南宋岳飞的《小重山》:
“昨夜寒蛩不住鸣。惊回千里梦，已三更。
起来独自绕阶行。人悄悄，帘外月胧明。
白首为功名。旧山松竹老，阻归程。
欲将心事付瑶琴。知音少，弦断有谁听”？
不可以以胜负论英雄。
“诗韵” 绕梁，余音未了，空城仍在，对脑出血病人，神外医生有结无解，何去何从？