未来可期！10年后助力根治癌症的5项新技术

▎医药观澜/报道

从前，车马很慢，书信很远，一生只够爱一个人。通讯技术和交通设备的革新，让异地恋甚至异国恋成为了可能。

技术变化所影响的除了爱情，还有生命。在人们面对癌症束手无策的从前，控制癌症似乎是一个遥远的话题。如今，靶向治疗、免疫疗法等新疗法的出现，让部分癌症逐渐成为可以控制的疾病。

然而，这还远远不够。随着日益增长的癌症发病率，有限的医疗预算与巨额的肿瘤治疗开支是一个矛盾点，寻求肿瘤治疗的新技术成为解决这一问题的关键。事实上，肿瘤的治疗成本在全球范围内都是远高出其他疾病。根据毕马威中国报告，全球肿瘤治疗费用在2015至2020年期间将增长53%，除非治疗方法发生彻底改变，这种涨幅将保持到2030年及后续年份。

图片来源：毕马威中国

不过，恰恰是这种高昂的治疗成本，也成为了肿瘤治疗方法变革的驱动因素之一。据毕马威中国的预测，下面五种新技术使得2030年出现肿瘤根治性疗法成为可能。

1.个性化癌症疫苗

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癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。美国NIH将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内免疫系统的能力来控制感染和抵御疾病。根据定义，肿瘤疫苗可以分为两大类：一是预防型疫苗，原理类似小儿麻痹症疫苗，主要用于健康群体的预防；二是治疗型疫苗，可以通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对抗肿瘤细胞。

目前，FDA批准的肿瘤疫苗有宫颈癌（HPV）疫苗、前列腺癌疫苗、非小细胞肺癌疫苗、肝门肿瘤疫苗等。此外，许多肿瘤疫苗正在临床研究阶段，如德国BioNTech公司基于信使RNA的两款肿瘤疫苗临床阶段，用于治疗黑色素瘤和乳腺癌。据不完全统计，美国目前已有20多个肿瘤疫苗正处于3期临床研究。

由于不同患者的癌细胞基因突变有差异，产生的特异性抗原各有不同。在此基础上定制个体化疫苗，可以更好的实现精准医疗。随着生产技术的革新，癌症疫苗有望真正成为一类变革癌症治疗格局的个体化疗法。目前，个体化癌症疫苗的种类较多，类型包括病毒载体、长多肽、改造细菌、RNA、DNA质粒，以及载有抗原的树突状细胞等。

与此同时，越来越多的企业开始布局这一领域。去年7月，癌症个体化疫苗新锐Neon Therapeutics登陆纳斯达克市场。这家公司曾先后就其在研癌症疫苗NEO-PV-01与BMS、默沙东达成合作，探索癌症疫苗与PD-1联合治疗癌症的效果。

今年以来，癌症疫苗频频传来利好消息。定制癌症疫苗上榜2019年“全球十大突破性技术”（10 Breakthrough Technologies 2019）。另有多项研究取得积极成果，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗等。值得一提的是，今年4月《自然·医学》上刊登了一篇关于抗癌疫苗的重磅研究论文。研究显示，在抗癌疫苗的治疗下，11名惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年。

2.CRISPR-Cas9基因编辑系统

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自从去年11月南方科技大学副教授贺建奎宣布“基因编辑婴儿”诞生以来，基因编辑的概念已被公众所熟知。基因编辑技术能够让人类对特定DNA片段进行敲除或加入，目前最流行的就是CRISPR-Cas9技术。这项技术使得人类可以通过基因编辑调整免疫系统，甚至可以让身体发生特定变化。比如利用基因编辑修改CCR5或CXCR4的基因，使得HIV找不到对应的受体，从而无法对人体CD4+T细胞发动进攻。

尽管基因编辑应用于胚胎的做法受到了社会的强烈谴责，大家的共识是CRISPR-Cas9不应在当下用于人类生殖系的编辑。但这并不影响这项技术在医学研究中的应用。根据《科学》杂志，CRISPR-Cas技术提供了一种修改、调控和观察基因组的便捷、而且具备很强适应性的工具，这项技术的多样性、模块性和高效性正在掀起一场生物技术革命。

根据ClinicalTrials上的登记情况，一项TALEN和CRISPR/Cas9治疗HPV相关恶性肿瘤的临床研究正在进行。此外，CRISPR用于HIV感染的血液系统恶性肿瘤、多种间皮素阳性实体瘤、转移性胃肠道上皮癌等不同癌肿的临床研究共计有20余项。

今年1月，聚焦基因编辑疗法的Vertex公司与德国默克达成合作，Vertex获得两款DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂以及一款临床前化合物的研发许可，在基因编辑领域用于治疗6种特定遗传病适应症。此前，该公司先后与专注于基因编辑疗法开发的CRISPR Therapeutics公司和张锋博士创建的Arbor Biotechnologies达成合作协议。

基因编辑技术在中国也得到了快速发展。去年，博雅辑因在广州启用基因编辑治疗基地，并计划在今年将首个基因编辑技术治疗β-地中海贫血的产品ET-01推上临床。专注于开发CRISPR基因编辑技术平台的苏州克睿基因宣布完成1700万美元A轮融资。另一家将最新的基因编辑技术来获取可用于人体移植的安全有效的异种细胞、组织和器官，并用于异种器官移植的创新型生物科技公司启函生物，也宣布完成780万美元A轮融资。

3.溶瘤病毒

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溶瘤病毒指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。目前，溶瘤病毒已广泛运用于各种癌症的临床试验中。

2015年，FDA批准了一种遗传工程病毒talimogene laherparepvec（T-VEC）治疗晚期黑色素瘤。另外几款针对腺病毒、牛痘病毒、单纯孢疹病毒、逆转录病毒载体等的溶瘤病毒产品已在临床3期阶段，预计不久将会迎来一系列产品上市。这些进展让人们开始相信，溶瘤病毒的时代可能来到了。

在中国，武汉滨会生物科技股份有限公司生物创新园分公司正在开展一项开放、剂量递增1期临床试验，其利用重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）瘤内注射治疗晚期实体瘤。北京奥源和力生物技术有限公司正在进行重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）瘤内注射治疗标准方案失败的Ⅳ期M1c恶性黑色素瘤肝转移的开放式1c期临床试验。

近年来，频繁的并购也体现了行业对溶瘤病毒市场的看好。尤其是去年5月，强生斥巨资收购一直致力于溶瘤病毒免疫疗法的BeneVir。此前，BMS与Psioxus Therapeutics达成癌症溶瘤病毒疗法合作协议，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics等，这些交易背后是大型制药企业对于溶瘤病毒的深度布局。毫无疑问，溶瘤病毒的前方充满机遇。

4.液体活检

图片来源：Pixabay

针对癌症的液体活检（liquid biopsy）技术近年来被用于指导对癌症患者的个体化医疗。理论上，液体活检能够以非侵入性的方式，准确迅速地确定患者携带肿瘤的分子特征，从而指导医生选择更有效的抗癌疗法。一方面它可以延长患者的寿命，另一方面，它可以帮助医生和患者避免使用疗效不佳的昂贵疗法，从而降低治疗成本。

以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，医疗指南认为，如果患者的肿瘤在EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和ERBB2这七种基因中出现变异，那么他们应该使用相应的靶向疗法进行治疗。采用组织活检检测这些基因变异，不仅是个耗时耗力的过程，也会给患者带来身体上的疼痛。Guardant Health公司开发了一款Guardant360血检，这是一种通过检测血液中的无细胞DNA（cfDNA）来帮助癌症患者选择最佳治疗方法的液体活检。

今年1月，OncoCyte公司宣布其用于检测肺癌的DetermaVu液体活检测试在关键性研发验证研究中获得积极结果。这一检测在试验中表现出90%的灵敏度和75%的特异性，预计这一液体活检将在今年下半年获批上市。此前，台湾林口长庚纪念医院的研究人员发现，检测血液中循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）的液体活检方法能够以84%~88%的准确性发现早期结直肠癌。

液体活检在肿瘤学方面的应用日益增多。不断有科学家探索液态活检在胰腺癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等不同癌症中的应用价值。与此同时，利用机器深度学习的方法，以更高的灵敏度和特异性去探测循环肿瘤细胞，一定程度上也为液态活检在肿瘤治疗中助力。未来，这项技术有望推广到更广泛的疾病领域。

5.3D打印技术

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不久前，来自以色列特拉维夫大学的一支科研团队用人类的脂肪组织，通过一系列操作，成功3D打印出了一颗具有细胞、血管、心室和心房的“人造心脏”。实际上，3D打印技术在医疗器械中的应用并不陌生。这种医疗器械更符合个人的自然身体结构，能够更容易被身体接受，同时提高患者的舒适度和器械的功能表现。目前，3D打印最显著的应用包括外假肢、头部/骨科移植体、个体化气道支架等领域。

2014年，中美两国的研究人员合作开展了一个科研项目，以纤维蛋白做支架，外面包裹上一层宫颈癌细胞，进而用3D打印技术造出一个仿生肿瘤。此后，通过3D打印肿瘤帮助患者诊断和治疗的研究越来越多见。3D打印肿瘤可以提供一个更逼真的研究环境，用以测试各种类型的抗癌药物，并让研究人员更为直观地看到药效。

欧特克（Autodesk）遗传工程师Andrew Hessel曾提出过一个新的抗癌方法：根据每个人的DNA用3D打印制作个性化溶瘤病毒，注入人体对癌细胞进行精确打击。据了解，Hessel已成功制作了第一个3D打印病毒。

2015年，一家由美国和以色列合办的工作室Milestone研发了一款3D打印口腔癌检测套件，它的核心设备是用于定位癌变病灶的照明装置。医生只需将装置插入患者口腔，即可检查出异常部位，这大大提高了口腔癌的早期确诊率。

去年，加拿大安大略理工大学的研究人员使用3D打印技术取代了大部分狗的癌症颅骨，帮助狗摆脱癌症。一只9岁的腊肠犬Patches在接受3D打印的钛颅骨帽后，成功摆脱了脑肿瘤。

可以预测，如果这项技术能够应用到人类身上，那么治愈癌症也将不会太遥远。

资料来源：

[1]肿瘤领域前景展望：制胜2030年的关键因素, Retrieved  April 18 2019, from https://home.kpmg/cn/zh/home/insights/2018/04/the-future-of-oncology.html

[2]药明康德传媒官网

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