来源：中南大学湘雅医院网站
7月21日，中南大学湘雅医院与华东师范大学刘明耀教授科研团队合作开展的“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性”临床研究取得重大成果：2例重型地中海贫血患儿在湘雅医院接受自体造血干细胞“γ珠蛋白重激活”治疗后脱离输血依赖，至今已83天。经文献检索证实，此为全球首次通过CRISPR“γ珠蛋白重激活技术”治疗β0/β0型重度地贫、全国首次通过CRISPR技术治疗地中海贫血的成功案例。 湘雅专家介绍：重型地贫患者往往每2-3周就要输一次血，不仅治疗费用高昂，且可能由于严重并发症导致死亡，一般活不过成年。通过“γ珠蛋白重激活”治疗手段，将患者造血干细胞中的正常基因激发出来，再移植进入其体内，让这些“生命种子”在体内生根、发芽，从而帮助患者摆脱这种需要定期“加油”的生活。 湖南省卫健委教科处处长石国勇，中南大学湘雅医院党委书记张欣教授，湖南省湘雅医学与健康基金会副理事长汪涵先生，华东师范大学刘明耀教授，中南大学湘雅医院血液科陈方平教授，芒果TV品牌战略部总监、爱心志愿者刘慧女士，中南大学湘雅医院血液科主任徐雅靖教授、付斌副主任医师，以及湘雅医院相关职能部门负责人、地贫患儿及家属出席发布会。 地中海贫血是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传性疾病，是一组因珠蛋白肽链合成障碍而导致的遗传性溶血性贫血，患者体内血红蛋白异常，红细胞无法向身体输送足够氧分。这种疾病被世界卫生组织列为危害人类健康的六种常见疾病之一，也是我国广东、广西、湖南等南方地区最常见、危害最大的遗传病之一，仅湖南省常住人口地贫基因携带率就高达7%，基因携带人数约500万。 目前，地中海贫血最主要的维持治疗方法是规范性终身输血和去铁治疗，不仅疗效有限，而且由于血资源有限、治疗成本极为昂贵，也不可避免地因为频繁输血引起严重并发症导致死亡。而国际公认的唯一根治地贫的方法是异基因造血干细胞移植，但其只适用于一部分能等到合适配型的患者，且面临植入失败、感染和移植物抗宿主病等的风险。 据项目主要研究者、中南大学湘雅医院血液科付斌副主任医师介绍，如果说输血是将“果实”输入到患者体内，通过补充正常的血液来纠正贫血。那么造血干细胞移植就是把“种子”移入进去，让正常的造血干细胞在体内取而代之、生根发芽，从而彻底摆脱输血。而γ珠蛋白重激活过的“种子”，则先从患者体内提取造血干细胞，在实验室进行γ珠蛋白重激活后，把患者骨髓中有基因缺陷的干细胞清除，再将激活后的干细胞输回患者体内，让其生成正常的血细胞。这既解决了供者来源难的问题，又避免了排异的风险。 根据珠蛋白基因缺陷的类型不同，地贫主要分成α地贫和β地贫。根据临床症状不同，地贫又可分为静止型、轻型、中间型和重型。重型地贫包括重型α地贫和重型β地贫，重型α地贫胎儿常于孕晚期胎死宫内或出生后数小时内死亡；重型β地贫患儿通常在出生后3-6个月开始出现症状，多表现为重度贫血、面色苍白、肝脾肿大、黄疸、发育不良，如不进行规范性输血和排铁治疗，多在未成年前死亡。 β地贫患者是由于β基因缺陷，从而导致贫血。针对这一基因缺陷，目前主要的治疗方法有两种：一是将正常的β基因导入细胞，让它取代患者自己的珠蛋白；二是激发胎儿期正常、出生后沉默的γ基因，通过表达患者自身的胎儿血红蛋白，让它代替β基因来行使携氧功能，纠正贫血状态。 湘雅医院血液科团队与华东师范大学刘明耀教授科研团队采取的是第二种方法。此次接受治疗的两位患者分别为7岁和8岁的男童，均为重型β-地贫患者（基因型分别为β0/β0和β+/β+型）。在接受治疗前，他们分别每2周和3周就需要输注2个单位的浓缩红细胞。由于β0/β0型重度地贫的β基因完全不表达，修补的要求和风险太大。他们没有同胞全相合的供者，在无关骨髓库中也没有匹配的供者，在进行父母亲做供者的单倍体移植前，经过充分知情同意后，患儿加入了临床研究，合作团队选择激活沉默的正常基因γ，让它来激活“生命种子”。 相比美国之前开展的β0/β+型基因治疗临床试验，β0/β0的治疗难度更大。β0/β+型患者有部分基因是正常表达的，这部分基因可以帮助γ基因，对激活γ的效率要求要低一些。β0/β0型患者由于两个β基因均完全不表达，要达到临床疗效，对激活的效率和深度（有效基因所占的百分比）要求更高。因为γ珠蛋白重激活后回输的造血干细胞无法进行筛选，只有有效激发γ基因的细胞越多，“正常饱满”的“种子”才越多、“无效干瘪”的“空种”才越少，“种子”生长的成功率也就越大。 刘明耀教授表示，我们在基因治疗的有效性和安全性做了大量的研究，目前γ珠蛋白重激活效率已超过90%，保证了稳定持久的临床疗效。我们希望能有更多的技术突破，将一流的基础研究与临床紧密结合起来，并推动临床转化，从而让广大遗传疾病患者和家庭真正享受到科学研究带来的福利。 经过外周血造血干细胞的动员和单采，由医学研究中心分离后完成γ珠蛋白重激活，然后回输到经过预处理的两位患儿体内，使他们顺利通过了全血细胞减少关、感染关、药物毒性关和免疫重建关等，γ珠蛋白重激活的造血干细胞移植在他们体内重新恢复造血。 移植后1个月，两名患儿就脱离了输血。目前移植后近3个月，患儿的血红蛋白稳定维持在120g/L以上。 “有一些家庭，为了给地贫孩子配型而再生一个，但不幸的是第二个孩子还是遗传了地贫，这造成了很多家庭的悲剧，希望社会能更关注这类患儿。”付斌副主任医师表示，理想的状态是实现重型地贫零出生，但是对于已经出生的地贫患儿，就只能积极创造治疗机会和可执行方案，尽快解决这部分人群的身心健康问题。在湖南，需要进行造血干细胞移植的重型地贫就有接近500例，对医疗投入和医疗技术的进步提出了极大要求。 据数据统计，湖南近500例重型地贫患者，每年输血需要消耗8000人次的献血量；全国1.5万重型地贫患者，输血和去铁治疗费用达720亿，移植费用达60亿；全国30万中间型地贫成年后需要输血，医疗费用达数千亿。 自2017年起，付斌副主任医师团队就启动了地中海贫血造血干细胞移植治疗工作，是湖南省成功开展地中海贫血造血干细胞移植最早和移植例数最多的单位。为了解决供者来源困难导致的病情延误，付斌副主任医师团队成功设计了高效、安全和经济的地中海贫血单倍体移植方案，使得几乎所有地贫患者均有供者可用，成为国内开展单倍体造血干细胞移植治疗地中海贫血较多的单位之一，并组建了移植治疗全病程管理团队。 湘雅医院在湖南省湘雅医学与健康基金会及湖南卫视著名主持人汪涵和芒果TV品牌战略部总监刘慧等社会爱心人士支持下，借助各类媒体的力量加大宣传，鼓励社会各界通过捐赠、志愿者活动、患者救助等方式，积极支持和参与地贫防控公益活动，多渠道筹集救助资金，为众多贫血疾病家庭提供力所能及的帮助。 “这是一个对于人类健康史都具有非常重要意义的一天，这个技术让我们触摸到了医学的前沿，感受到了科技引擎的强大力量。感谢科学家和医学家们的合作与创新，让我们能够插上了科技和人文的翅膀，帮助更多患者朝着健康的天空腾飞。”汪涵表示。 今年全省“两会”期间，民进党中央委员、省政协常委、湖南省湘雅医学与健康基金会副理事长汪涵提交了《关于我省地中海贫血防治整体策略的提案》，已得到省卫健委答复，将有助于倡导社会各界积极关注和参与地中海贫血的防治工作。 作为一位地贫孩子的母亲，刘慧女士十分感慨：“很多地贫孩子和家庭都面临着治疗费用和移植手术风险的两座高山，我们一直在期待基因治疗成功的这一天。相信这一技术能让更多地贫孩子们“脱贫”，重获新生。” “在专注造血干细胞移植治疗地中海贫血这么久后，非常高兴能见证‘γ珠蛋白重激活’技术为患者带来更加便捷、安全和确切的治疗效果。攻克了β0/β0型这一难关，也就意味着绝大部分输血依赖型β地贫将可以通过此治疗策略得到根治。”陈方平教授表示，未来“γ珠蛋白重激活”技术将成为效果最优、可行性最大和安全性最好的β地贫治疗方案之一。我们有能力提供全新和完整的地中海贫血解决方案，挽救众多因地贫致残、致命和致贫的地贫家庭。 张欣书记表达了对各级政府、合作单位及爱心人士和媒体的感谢。他表示，临床研究的初步成功距离大范围的临床应用还有较长的距离，希望临床和研究团队继续保持严谨的科学态度，实事求是、认真细致、顺利完成既定临床研究目标，并进一步深入合作，研发出更多有效的治疗方案和新技术，造福更多百姓。 石国勇处长表示，地贫是不仅是湖南，也是中国乃至世界范围，尤其是“一带一路”区域内的一个医疗难题。“γ珠蛋白重激活”这一开创性的技术是一个重大突破，并已取得了明显的成效，必将极大提高地贫的治愈率。希望科研团队和临床团队不断总结经验、开拓创新，再创辉煌，更好的为全人类的健康服务。
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