基因治疗赛道热度持续
2020 年的诺贝尔化学奖颁发给了在基因编辑方面作出卓越贡献的法籍微生物学家Emmanuelle Charpentier 博士和美国国家科学院院士 Jennifer A. Doudna 博士，这让基因编辑乃至整个基因治疗领域都大为振奋。西方国家第一个基因治疗产品是于 2012 年由欧洲药品管理局（EMA）批准的 UniQure 公司基因治疗药物 Glybera。虽然该药在 2014 年正式上市后的商业化道路上并不成功，并于2017 年退出市场，但其上市彻底打开了基因疗法的大门。随后多年，多个基因疗法或相关技术产品相继涌入市场：2016 年，葛兰素史克的Strimvelis 在欧洲获批上市；2017 年，诺华和吉利德分别在美国获批上市的 CAR-T 疗法Kymriah、Yescarta，以及 Spark Therapeutics 公司一款基于 AAV 载体的基因疗法药物Luxturna，等等。海外资本市场上，2020 年基因治疗领域企业 IPO 呈现爆发态势，全年共有 7 家企业上市，募集资金 12 亿美金。在我国，除了首款基因治疗产品今又生和第二个上市的安柯瑞外，针对基因疗法领域正在进行的临床试验多达 20 余项，针对的适应症有 A/B 型血友病、β-地中海贫血、转移性非小细胞肺癌、食道癌、Leber 遗传性视神经病变(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及各种实体瘤。
与基因治疗临床试验火热开展相同的是，2020 年国内基因治疗领域投资热度也非常高，据不完全统计，国内去年已有多家基因治疗领域相关企业完成了融资，其中有不少企业完成了 2 轮或 2 轮以上的融资。
2021 年细胞与基因治疗方向投资热点预测
1、腺相关病毒（AAV）递送技术
从 20 世纪 70 年代起，基因工程技术的发明带动了基因传输、获取和编辑等与基因疗法密切相关的关键技术的开发，一些重要的基因工程技术如基因载体技术、基因克隆技术、基因编辑技术等给现代基因疗法技术带来了深刻的影响。目前，基因疗法领域最热门的技术可以说是腺相关病毒 AAV 载体递送技术、CRISPR 基因编辑技术、单/双碱基编辑技术以及溶瘤病毒基因改造技术等。腺相关病毒（AAV）最早于在 20 世纪 60 年代中期从实验室腺病毒（AdV）制剂中发现，随后很快就在人体组织中被发现。它具有无致病性、高效的长期基、表达、易于基因操作以及免疫反应低（或在许多情况下缺乏）的特点，这一系列特性使其成为基因递送的重要工具。由于不同 AAV 分型具有不同组织富集效应，科学家也在研究通过 AAV 载体实现靶向治疗的目的。至今为止，全球已有三款以重组 AAV 为载体的基因治疗药物获批上市，另外还有 AAV 基因治疗药物已提交了上市申请。可以看出 AAV 基因疗法的潜力是巨大的。除了 AAV 病毒，在临床上还在应用的病毒载体包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆转录病毒（RV）。
2、CRISPR 基因编辑技术及单/双碱基编辑技术
作为基因编辑工具，CRISPR 已经成为生物医学领域的最热门技术。目前，CRISPR 技术发展的相当成熟，2020 年更是荣获诺贝尔化学奖，有望帮助各类遗传性基因疾病患者获得新的治疗途径。在 CRISPR 技术广泛运用于基因疗法领域的同时，诸如基于 CRISPR-Cas13 家族的 RNA 编辑等技术，可对 RNA 进行编辑、敲除、检测、追踪及成像等，值得业界关注。另一类值得关注的进展是单/双碱基编辑技术，由于许多基因组突变发生在单个碱基中，这对基因编辑提出了更加精确的要求，针对此，CRISPR 系统的单碱基基因编辑技术应运而生。但单碱基编辑系统存在严重的脱靶效应，同时会诱导大量基因突变，另外还存在着编辑窗口单一、编辑转化效率不高等缺点，故而一种能够搜索和替换（碱基）的基因编辑器先导编辑器(Prime Editor, PE)被开发出来，可在不依赖 DSB 和供体 DNA 的条件下便可有效实现所有 12 种碱基转换并有效实现多碱基的精准插入。
3、溶瘤病毒基因改造技术
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒，具有特异性复制能力，并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应。通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。随着重组病毒基因组改造技术的逐渐成熟，溶瘤病毒疗法技术已广泛运用于实践。近几年，溶瘤病毒基因改造技术重新回归到大家的视野中，成为国内外基因疗法研发领域的星星之火，值得期待。
4、RNA 疗法
RNA疗法指以 RNA 为基础的药物或疫苗，主要分为寡核苷酸、mRNA 和 RNA 相关小分子三种不同的类别。2020 年，基于 mRNA 技术新冠疫苗的快速、高效开发和获批应用，为RNA 疗法吸引了更多的关注。随着去年 8 月第一个获批的靶向 RNA 的小分子 Evrysdi（risdiplam）上市销售，第三季度累计销售额达 890 万美元，去年 12 月 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗也相继获批，有理由相信 RNA 疗法这股热度在 2021 年乃至未来多年内，将持续升温。目前 RNA 疗法的头部企业大部分为中小型生物科技公司，大型跨国药企主要通过与少数几家头部 RNA 生物技术企业深度合作参与其中。根据 2020 年 Nature Reviews Drug Discovery 上综述文章 RNA therapeutics on the rise 的报道，共有包含 mRNA 疫苗在内的四百多个 RNA 靶向药物开发项目处于临床研究的各个阶段，可以预见未来将有多个 RNA 疗法获批上市。而与全球管线相比，本土企业在 RNA 领域跟进较慢，以小型生物技术公司和 CRO 公司为主，大型药企布局较少。且现有项目主要布局 siRNA 和 mRNA 技术领域，阶段较为早期，竞争尚不激烈。建议投资者关注在核酸水平修饰、递送系统等方面拥有创新技术，以及在不同疾病领域拥有管线布局的创新生物医药企业。
5、细胞免疫治疗
FDA 在 2017 年先后批准了诺华的 Kymriah（淋巴瘤）与吉利德的 Yescarta（白血病）这两个 CAR-T 细胞免疫疗法的上市，使得过去几年大量的企业在资本的加持下涌入免疫细胞治疗赛道。尤其是血液肿瘤这个本就不大的赛道上，挤入了几十家企业，这种竞争局面和PD-1/PD-L1 领域非常类似。我们认为，CAR-T 以及在血液瘤领域能够证明自己具有商业化能力（研发报证、规模化生产、销售体系）的公司才具备投资价值，而对于其他处在商业化前期阶段的企业，必须要有过硬产品（更确切的疗效、更好的安全性、更低的成本）来证明自己。相对来讲，像 TILs、U-CART、CAR-NK、TCR-T 等处在发展中的技术或可针对实体瘤的CAR-T 疗法，可能具有更多投资机会。但这类技术面临着同样的问题，就是还没有成功上市的产品作参考案例，这对于投资者来讲是巨大的挑战。
（1）TILs 免疫疗法：TILs 疗法的免疫细胞来源于浸润肿瘤组织，通常要确定患者体内的特定突变，利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的 T 细胞，然后提取 T 细胞。这些 T 细胞可精准识别癌细胞，经体外培养扩增等一系列操作后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。TILs免疫疗法目前还只处于临床试验阶段。作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TILs 疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：如从浸润肿瘤组织中分离出特异性 T 细胞的操作难度大，尚无统一规范，以及 T 细胞会被肿瘤微环境抑制等。
（2）通用型 CART（U-CART）疗法：通用型 CART 作为一种新一代免疫治疗产品，具有可工业化生产、质量稳定、成本低、适用更多病人、周期短等无可比拟的优势。但一直以来，FDA 对进入临床研究的同种异体疗法的安全性问题都保持高度警惕。尤其过去几年，曾发生多次 U-CART 相关临床研究被叫停的事件。这主要是因为异体型 T 细胞上的抗原受体 TCR 可能会识别接受者体内的异体抗原，从而引发移植物抗宿主病（GVHD）。此外，异体 T 细胞上的 HLA 表达也会迅速地引起宿主免疫细胞排斥反应。而如何最大限度减少或者避免安全性问题的出现是这类技术成功的关键。
（3）CAR-NK 疗法：自然杀伤细胞（NK）是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有不受 MHC 限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。与CAR-T 细胞相比，CAR-NK 细胞具有自己独特的优点，如更安全、更小的机体毒性，对同种异体 NK 细胞的良好耐受性，除了通过单链抗体识别肿瘤表面抗原来抑制癌细胞外，NK 细胞还可以通过多种受体识别各种配体来抑制癌细胞。同时 NK 细胞的来源丰富，在适当的培养条件下容易扩大，以进行广泛的临床应用。目前，有几种针对血液恶性肿瘤以及实体恶性肿瘤治疗的 CAR-NK 细胞临床试验正在进行中。
（4） TCR-T 疗法：TCR-T 是给 T 细胞转入一个人工 T 细胞受体（TCR）基因，这个人工 TCR 是某种能识别患者肿瘤的 TCR 序列，从而代替天然 TCR 行使识别靶细胞的功能。TCR-T 可以靶向任何一种“非己”的蛋白，有着更广泛的适用人群，其机制也更接近 T 细胞的天然机制（依赖 TCR），毒副作用相对较低。
声明：本文旨在知识共享，所有内容仅学术交流研究，不构成任何建议，无商业用途，如涉及侵权，请及时联系我们。