— 前言 —
经过多年来的技术积累，基因治疗产业已经逐步走向成熟，如果把小分子药物、 抗体药物称为生物医药的前两次革命，基因治疗将引领生物医药的第三次产业革命。
不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此可以克服传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势。
1.1 以 CAR-T 为首的过继性离体免疫细胞疗法
2017 年 Kymriah、Yescarta 接连被 FDA 批准上市，开启了 CAR-T 治疗元年。CAR-T 细胞开创性地将可识别 TAA（肿瘤相关抗原）的单链可变区（scFv）通过铰链区 与 TCR-CD3 复合物中的 CD3ζ信号转导区域结合（第二代、第三代在此基础上还结合了一个或多个共刺激信号域）。因此 CAR-T 细胞可以绕过通过肿瘤表面 MHC 类分子递呈的抗原、直接识别肿瘤表面特异性抗原而被激活，从而克服了肿瘤细 胞通过下调 MHC 类分子表达而造成的免疫逃逸作用。通过改造 scFv 区域，可以 使 CAR-T 细胞靶向不同的 TAA，CD19 、BCMA、CD22、CD30 等都是备受关注的抗原靶点。
尽管 CAR-T 疗法在血液瘤领域表现出了优秀的临床获益，但是它仍然存在许多短板，例如对于实体瘤效果不佳、生产成本高、生产速度慢、引发细胞因子风暴等。因此，对于替代或补充疗法（如 TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬细胞等）的研究也在如火如荼地进行中。
通过 DNA 重组技术将治疗基因重组到质粒中，并将包含治疗基因的质粒转染到病毒载体中，纯化后的病毒悬浮 液注射到患者体内后病毒感染患者细胞，在胞内表达患者自身缺失基因的功能性拷贝，并产生相应功能性蛋白，从而达到治疗目的。因此该方法只适用于致病原因是缺乏某种基因的功能性拷贝，长期安全性还有待验证。
广义的小核酸药物是指长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，主要包括：ASO、siRNA、miRNA
基于 mRNA 的基因疗法主要是利用化学修饰后的 mRNA 导入细胞质中，利用细胞的蛋白翻译机器翻译外源 mRNA、生成目标蛋白质。不同于小核酸药物调控目标基因的表达，外源 mRNA 对患者基因不产生影响且外源 mRNA 的蛋白质表达具有 暂时性，使得 mRNA 在遗传罕见病领域应用潜力远不及小核酸药物。目前 mRNA 的应用领域主要是用于开发疫苗，包括抗感染疫苗、肿瘤疫苗等。
以 1975 年 Milstein 和 Kohler 发明杂交克隆技术作为起点，单抗药物至今已发展了四十六个年头，单抗生产技术经历了四次革新，全球销售额也在不断攀升，从 2002 年的 54 亿美金到 2019 年的 1150 亿美金，预计到 2025 年将会达到 3000 亿美金。
纵观单抗药物发展历程，不难发现每次单抗药物市值的攀升都来自于重磅产品的问世。如1997年的Rituximab、1998年的Trastuzumab、2002年的Adalimumab、2004年的 Bevacizumab 、2014年的PD-1等，将单抗药物带入了发展的快车道，从 1997 年到 2019 年，全球单抗市场以 25.7%的复合增速高速发展。而这些重磅产品的背后则是技术的不断革新，从杂交克隆技术到重组 DNA 技术再到噬菌体展示、转基因小鼠技术， 单抗药物的人源化程度不断提升，药效提升、免疫原性降低。
以 1972 年 Friedmann 和 Roblin 正式提出“gene therapy”这一概念为起点，基因治疗领域已经发展了近 50 个年头。尽管期间历经起伏，近年来基因治疗药物的不断涌现证实基因治疗正在不断走向成熟。回顾基因治疗的发展史，经历了以下几 个发展阶段：1984 年，Cepko 团队成功设计逆转录病毒载体系统；1989 年，第一个获得授权的 基因治疗在美国展开。基因治疗此时仍处于谨慎小心的探索阶段。上世纪 90 年代，基因治疗的临床试验开始火热展开。1995 年第一个基因治疗的 成功临床案例更是令基因治疗风头无两。然而，1999 年美国一名患者在接受基因 治疗后因腺病毒载体引发的严重免疫副反应死亡，以及随后一系列试验暴露出的 严重副作用，使得基因治疗跌落神坛。然而关于基因治疗的研究并没有停滞，1998 年 RNAi 机制的发现打开了基因治疗 的另一扇大门，视线纷纷转向 siRNA 药物研发中。进入21世纪后，siRNA 药物先后经历了资本的火热追捧和临床不顺后资本的冷遇， 缺乏安全有效的递送系统成为这个阶段 siRNA 药物发展的最大掣肘。随着慢病毒、 AAV、LNP、Galnac 等递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗逐渐走出 困境。2012 年第一个基因治疗产品 Glybera 在欧盟上市，且随后三年里不断有 ASO 药物 问世，基因治疗不断回温。2017 年两款 CAR-T 产品获批上市，2018 年第一个 siRNA 药物 Onpattro 的获批更是极大地提振了小核酸药物及整个基因治疗领域。
基因治疗与单抗药物都属于典型的技术驱动行业，随着递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗药物转化的壁垒被逐步攻破。2013－2017 年，全球基因 治疗专利数量首次超越论文数量，意味着基因治疗迈入技术成果转化的发展阶段。2017 年 FDA 批准了首个 CAR-T 疗法产品 Kymriah，次年批准了第一个 siRNA 产品 Onpattro，且已上市产品的 65％都是 2017 年之后批准的，意味着基因治疗已经走到成功商业化和临床获益的爆发点。
任何药物赛道进入爆发期都离不开多款重磅产品销售端的成功。近年来，基因治疗多款产品已经展现出或者正在展现销售上的惊人潜力，成功的代表药物是 ASO 药物 Spinraza，用于治疗脊髓性肌萎 缩症(SMA)。截至 2019 年底，其累计销售额为 47 亿美元；另外，目前批准的两种 siRNA 药物 Patisiran 和 Givosiran 也都取得了极好的销售额，Patisiran 在 2019 年上市 的第一年销售额已超过 1.5 亿美元；AAV 药物 Zolgensma 获批后销量也持续上升， 2020 年有望成为“重磅炸弹”级的产品。未上市品种中更有诺华 97 亿收购的寄予厚望的 Inclisiran，Inclisiran 是针对 PCSK9 的 mRNA，降低低密度脂蛋白水平，在疗效上非劣于现有的两个单抗，且在注射剂型上有明显优势，每年只需要皮下注 射 2 次，相信未来 Inclisiran 如能顺利获批，将改写 PCSK9 市场的竞争格局。这些基因治疗药物正在逐步验证基因治疗商业化的可行性，也预示着基因治疗产业即将进入爆发期。
2.4 对标 Adalimumab 上市节点，基因疗法正处于腾飞的拐点
对标 2002 年第一个全人源单抗药物 Adalimumab 上市节点，判断基因疗法正处于腾飞的拐点。随着基因治疗适应症的不断扩展、技术和生产端不断革新带来成本的下降，预计未来十年基因疗法将会迎来快速发展，未来二十年将会逐渐步入 成熟并成为经济增长的重要引擎。据测算，目前血液瘤和罕见病是目前基 因疗法的主攻领域，目前已获批和处于临床 III 期的基因疗法也主要集中在血液瘤 和罕见病，因此以部分血液瘤和罕见病市场为主对基因治疗未来五年内市场做一 个保守估计，预计未来 5 年内基因疗法将创造 1203 亿美金市场。
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