基因编辑有望让大龄患者告别地贫！广西已通过基因疗法治愈三名患儿
今年4月，广西首次实现通过基因疗法治愈重型β地贫，两名地贫患儿在基因编辑技术的帮助下摆脱输血。近日，又一名患儿通过基因编辑的方式告别地贫。接下来，这一研究项目的对象年龄将进一步扩大到35岁，有望让地贫移植领域的老大难群体——大龄及配型无望的患者受益。
找到“基因开关”是治疗关键
造血干细胞移植是目前唯一能根治重型地中海贫血的方法。对于患者来说，通往治愈的路是寻找跟自己配型相同的人，然而不是所有人都有好运气。现在，他们面前又多了一条路——改变自己的不良基因。
解放军联勤保障部队第923医院儿科的一间病房里，住着7岁的乐乐（化名）和他的妈妈。他们来自贺州，乐乐作为一名重型β地贫患者，出生至今一直靠输血维持生命。
从乐乐1岁半开始，家人就筹划着给他配型做移植，但多次尝试都失败了。乐乐跟父母、哥哥都没配上，在中华骨髓库、我国台湾骨髓库也没能找到全相合的供者。
基因治疗则给地贫患者提供了一个“不求人”的途径。第923医院血液科的张新华教授介绍，组成人体血红蛋白的主要珠蛋白链，在出生前后存在一个神奇的变化——胎儿期为α珠蛋白链和γ珠蛋白链，出生后不久就转变成α珠蛋白链和β珠蛋白链。因此，对于β珠蛋白基因缺陷导致的β地贫，可以通过唤醒出生后“沉默”的γ珠蛋白基因，恢复到胎儿时期的造血特点，从而达到治疗的目的。
这个操作类似于“开关”原理，重新打开出生后即被关闭的γ基因，来替代不作为的β基因。这就需要动用基因编辑技术。
解放军联勤保障部队第923医院、华东师范大学和上海邦耀生物科技有限公司合作开展的“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β-地中海贫血（地贫）安全性及有效性”临床研究，正是通过先进的基因编辑技术达到治愈地贫的目的。
乐乐治疗期间，正好赶上前两例患儿（右一、右二）回院随访，两个“过来人”给乐乐加油鼓劲。
第三例患儿康复速度加快
这个研究项目已经有了两个成功案例。乐乐作为第三例病人，为研究团队带来了更多的惊喜。
整个治疗过程是先清除乐乐体内有缺陷的造血干细胞系统，通过基因编辑技术修正，把经过编辑的造血干细胞回输入乐乐体内。
5月8日是世界地贫日，在这个具有特殊意义的日子里，研究团队为乐乐进行造血干细胞回输。
乐乐的妈妈陈玫（化名）告诉记者，乐乐通常25天左右输一次血，但是由于血源紧张，经常是血红蛋白跌到60克/升才能输上血。陈玫记得乐乐最后一次输血是6月22日，当时血红蛋白掉到了68克/升，输完血后升到86克/升。
治疗地贫是否成功，就看患者能否摆脱输血。据介绍，如果不接受基因治疗，理论上乐乐的血红蛋白会在输血一周后跌到76克/升，两周后跌到66克/升。但这次不同，两周过后，检测结果显示数值并没跌。
经过持续观察，乐乐的血红蛋白、血小板等指标都维持住了，意味着他在经过基因治疗一个多月之后摆脱了输血。到7月15日，乐乐的血红蛋白已上升到92克/升，白细胞和血小板已正常，意味着他已经告别地贫。
第一、第二例患儿分别是在基因治疗后5个月和4个月摆脱输血的，乐乐的这一时间缩短到一个半月。因为该院儿科团队的密切配合，三例患儿移植后都没有发生感染。该院儿科主任王丽介绍，儿童用药跟成人不一样，需要按体重计算剂量，并发症也与成人不同。只有将每一个细节都做精准，才能让孩子们顺利度过感染、药物毒性、造血和免疫重建等重重难关。
乐乐的妈妈陪伴乐乐接受治疗。
为大龄患者找一条出路
近期发布的《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》显示，截至2021年4月1日，全国累计完成的地贫造血干细胞移植不足4000例，其中大部分是同胞全相合移植。
张新华介绍，全相合移植已经很成熟，具有很高的成功率。然而，成功率与患者年龄密切相关——年龄越小，成功率越高；反之，受到输血次数多、铁过载和脏器功能受损时间长等因素的影响，成功率随之降低。因此，大部分开展移植的医院更愿意接收10岁以下的患儿。半相合移植则由于排异风险等问题，只有长期开展地贫造血干细胞移植、具有丰富临床经验的移植团队才能进行，因此推进缓慢，完成的例数相对更少。
广西从2010年启动《广西地中海贫血防治计划》，并实施重型地贫“零出生”计划。经过十年攻坚，已大幅度减少重型地贫胎儿的出生率。
十年间，政府一边大幅降低重型地贫儿的出生，一边大力推进地贫移植技术，取得了显著成效。
然而，2010年以前出生的地贫患者已经超过10岁了，随着年龄的增长，他们治愈的难度也越来越大。
“换句话说，好做的患者几乎已经做完了，剩下的大孩子以及找不到合适供者的患者，需要给他们找一条出路。”张新华表示，基因编辑技术给这些患者打开了一扇门。这一项目现阶段的对象是5~15岁的患者，下一阶段年龄将扩大到35岁。
该项目目前应用的CRISPR/cas9“基因剪刀”技术由法国和美国的两位女科学家发明，实现了对DNA的定点切割。在切割的地方，科学家们可以精准地改变生物的DNA，改写生命密码。这两名科学家因此获得了2020年诺贝尔化学奖。
诺贝尔委员会在官方颁奖词中表示，“CRISPR/cas9基因剪刀彻底改变了分子生命科学，可能使治愈遗传性疾病这一人类梦想美梦成真”。
基因治疗毕竟是一个全新的东西。张新华坦言，基因编辑这件事到底会带来哪些难以预料的后果，目前确实是未知的。因此，对这些病例的观察周期将长达数年。
陈玫说，配型无望，长期输血也不是办法。因为血液资源和家庭经济条件很紧张，亲戚朋友们都怕接到他家的电话，“因为我们打电话不是借钱就是求他们帮忙互助献血”，“我们相信，科学会带来奇迹”。
名词解释
地中海贫血症是一组因珠蛋白肽链合成障碍而导致的遗传性溶血性贫血，为我国广东、广西、海南等南方地区最常见、危害最大的遗传病，广西常住人口地贫基因携带率超过20%。
地贫主要分成α地贫和β地贫。重型α地贫胎儿常于孕晚期胎死宫内或出生后数小时内死亡，重型β地贫患儿通常在出生后3~6个月开始出现症状，多为重度贫血，终身依赖输血，如不进行规范性输血和排铁治疗，多数会在未成年前死亡。
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