为被遗忘的盲人打破天价药垄断！市一医院开启中国首个先天性黑蒙基因治疗研究

来源：上观新闻 作者：黄杨子 胡杨

中国有超过50万被遗忘的盲人，他们之中快的可能在二三十岁就失明，慢的会到五六十岁失明。

遗传性视网膜眼病是儿童及工作年龄人群致盲的首要病因，因其中绝大多数缺乏有效干预手段，长期以来被称作“不可治”眼病。尽管国际上已有获批上市的基因治疗药物，但动辄上百万美元的“天价药”，让大部分患者望而却步。如今，这一难题终获撬动，在黑暗中挣扎的数十万患者的未来有望被重新点亮。

近日，中国眼病临床研究“国家队”、上海市第一人民医院眼科中心（国家眼部疾病临床医学中心）开启了国内首个“先天性黑蒙”基因治疗临床研究。这意味着，国内自主研发基因治疗眼科新药步入了“转化快车道”，在给遗传性眼病盲人带来光明希望的同时，有望填补我国自主研发基因治疗药物领域的空白。在这背后，是市一眼科遗传眼病研究团队与新一代中国生物医药人勇于创新，医、产、研通力合作的成果。

太阳下山，他们眼里的世界消失不见

“中国有超过50万被遗忘的盲人，他们之中快的可能在二三十岁就失明，慢的会到五六十岁失明。”市一医院副院长、眼科中心主任孙晓东告诉解放日报·上观新闻记者。

这群“被遗忘的盲人”便是遗传性视网膜疾病患者。由于携带了致病的突变基因，其视网膜神经细胞功能会损伤甚至完全死亡。由于神经细胞一旦死亡就无法再生，患者视力会随着病情发展逐步丧失，常规的治疗手段基本无效。对患者和家属来说，不仅要面对慢慢失明的恐惧和工作生活障碍，还要承受高昂的照护费用，更担心下一代也被遗传。每一个遗传性视网膜疾病患者的家庭都承受了巨大的痛苦，几乎是“家族的梦魇”。

来自河南郑州的小易今年11岁，但已是一位有着10年病程的遗传性视网膜疾病“老患者”了。1岁时，小易爸爸就发现了孩子的异常。“学走路的时候就经常摔跤，特别一到晚上，她就好像什么都看不见了。”对小易而言，一天只有8到10小时——太阳一下山，她眼里斑斓的世界就将消失不见。随着年龄增长，她白天的视力也在不断下降，学习越来越费劲，笑容越来越少。

小易爸爸说，每到一家医院，他往往只能听到一句话：“孩子得的是遗传病，是先天性黑蒙，目前没有办法。等等吧，等科学发展了，也许就有希望了……”这一等，就是快十年。

先天性黑蒙是遗传性视网膜疾病的一种，患者视力会随着年龄增长逐渐下降，最终走向彻底失明。像小易这样的患者在国内为数不少，遗传性视网膜疾病的患病率为五千分之一至三千分之一，以每年1500万新生儿计算，相当于4500份失明“判决书”。

“不少各地求医无果的患者在找到我们之后，第一句话常常是‘医生，你们是我们最后的希望了，还有没有治疗可能？我什么时候会瞎？’”市一眼科基因治疗研究团队负责人、眼底科副主任王泓回忆，“很长一段时间里，我们虽然能确诊这类疾病，但在治疗上无能为力。”

十年磨一剑，探索“中国智造”基因药物

2017年12月，这一疾病有了治疗突破。一种名为Luxturna的眼科基因治疗药品在美国上市，能够治疗患有特定类型“先天性黑蒙”的儿童和成人患者。不过，动辄近百万美元的治疗费用成了横亘在绝大部分患者面前的天堑。另外，我国遗传性眼病的致病基因突变谱与国外不同，部分比较集中的致病基因和突变热点具有国人特点，使得国外研发的靶点类药物对国内患者并不完全适用。

因此，探索国人的突变热点、开发精确治疗技术、搭建高效高质的基因治疗技术平台，成了当务之急。作为国家眼部疾病临床医学中心的依托单位，市一医院眼科中心研究团队依托上海市眼视觉光医学工程技术研究中心和上海市眼底病重点实验室，联合朗信生物承担下了这一攻关任务。

基因治疗药物的研发过程是漫长而艰苦的，在医疗技术、研究体系、评价指标等方面都没有国内先例可循的条件下摸索更是如此。2017年，国外基因药物上市后，市一眼科进一步加快了步伐。到2018年，团队已建立了一整套符合国际规范和中国人群特点的遗传性视网膜疾病临床诊疗流程及基因检测分析流程，并建立了全国多中心遗传性视网膜疾病分子诊断信息管理系统。在市科委和各兄弟医院的大力支持下，团队还建立了上海市遗传性眼病自然病程观察研究队列。

经过前期大量准备，药物安全委员会、科学委员会和伦理委员会批准以及科技部人类遗传资源管理办公室登记备案，研究团队于2021年6月正式开始临床研究探索，小易成了首批6位入组志愿者中年龄最小的一位。

研究团队成员、市一医院遗传性眼病博士陈洁琼和李彤介绍，“对于临床试验的每一项评价指标，我们都建立了标准作业程序（SOP），每条项目的观察反馈时间精确至15分钟，以防可能出现意外，最大程度确保受试者的安全。”由于基因治疗药物是生物“活药”，储存要求极高，需要深低温保存，为了确保药物活性，溶解配药都有严格时间限制。为了确保和手术衔接，仅仅为了药物运送，团队就实地模拟了2次运输，结果发现确实存在不确定因素。为此，团队在医院临床试验药房（GCP）配备了专用负80度深低温冰箱，配药过程也专门制定SOP，拍摄视频，实行“双人互相检查制度”。

重见光明，先天性黑蒙治疗走入快车道

2021年9月16日，小易的右眼接受了视网膜下注射。基因药物治疗的构思来自大家非常熟悉又陌生的生物体——病毒。重组腺相关病毒（AAV）作为治疗用基因传递载体，此类病毒没有通常病毒的致病作用，也不会自我复制造成传播，经过生物工程改造后，可带着目的基因片段进入由于基因突变而影响功能的细胞，在其中进行功能修复。

不过，这一操作不仅要求药物本身的安全，还要求术者极其精湛的技巧——通过手术把药物精确地注射到只有0.3毫米厚的视网膜组织里，堪比发丝上的微雕。研究团队甄选优化了特定的AAV，形成“假病毒”后，携带正常的RPE65基因并特异识别病变细胞——视网膜色素上皮细胞，像在“内部工厂”开始源源不断地产生患者缺少的RPE65蛋白。基因药物的特点是“一次注射，长期表达”，导入药物会在RPE细胞内持续表达具有正常功能的RPE65蛋白质，患者的视力将会慢慢得以提升。

12月16日，在接受注射后的3个月，解放日报·上观新闻记者再次见到了小易。复查结果显示，她的右眼状况良好，视力从原先只能看见9个字母提升至47个字母。更为可喜的是，小易的暗视力大大提升，在楼道、停车场等稍暗的地方已能独立行走了，她第一次感叹，“原来夜晚的世界并不是一片黑暗的呀！”

除了小易，其他5位入组者在治疗后视力也有不同程度的明显改善，临床研究成果令人振奋，市一医院眼科中心对于常见眼底病及遗传性眼病的基因治疗也已有了长远布局。

“未来挑战依然很大，基因治疗位点有数百种，现在只是一个良好的开端，还需要不断探索，才能真正让这部分‘被遗忘的盲人’重见光明。”据悉，前期用于开展临床研究的中国首款先天性黑蒙“LX001”药物已向国家药品监督管理局药品审评中心递交基因治疗新药临床研究沟通申请，如果顺利获批，这将是国内递交的首个先天性黑蒙基因治疗新药临床试验申请。其意义远不止有望使更多的先天性黑蒙患者摆脱失明，更意味着，国内已经具备建设基因治疗的临床研究体系条件，打通了生物医药研发—生产—临床应用的产业闭环，对于其他疾病的基因治疗亦具有示范和推动作用。

栏目主编：顾泳

文字编辑：黄杨子

题图来源：市一医院

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