细胞治疗产品生产和质量相关法规解析

从 2017 年起，我国细胞治疗转化研究及其产业化如雨后春笋般崛起；而传统的药物评价体系很难有效评估此类疗法的安全性和有效性。

国家药品监督管理局相继出台了相关的指导原则和 GMP 附录，对我国细胞治疗产品生产质量控制法规和技术层面的标准进行了逐步的完善和发展。

我国细胞治疗行业监管的主要发展历程

《GMP 附录-细胞治疗产品》所述的细胞治疗产品是指人源的活细胞产品，

包括

经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品

不包括

输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。

从其定义上就可以看出，细胞治疗产品的组成物质及作用机制与传统小分子和生物药物不同，所以传统生产和质量控制方法不完全适用于细胞治疗产品，故需根据其特点针对性的制定相关政策法规。

2009年国家卫生部首次将部分免疫细胞治疗纳入第三类医疗技术进行准入管理。

目前，我国细胞治疗行业是由国家卫生健康委员会和国家市场监督管理总局双重管理，十多年来经历了从无到有、从欠缺到不断完善的发展历程，见下表。

2009 年 3 月 6 日，卫生部制定印发《医疗技术临床应用管理办法》

规定国家建立医疗技术临床应用准入和管理制度，对医疗技术实行分类、分级管理。

2009 年 5 月 1 日，发布《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》

规定“自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞）治疗技术”按第三类技术管理；（第三类医疗技术是涉及重大伦理问题、高风险、安全与有效性尚需进一步验证和需用稀缺资源的医疗技术）。

2015 年 7 月 2 日，废止《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》

国家卫计委取消第三类医疗技术临床应用准入审批，同时废止《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，2016 年 5 月 4 日，随着“魏则西事件”的发酵，国家卫计委紧急全面叫停细胞免疫治疗的临床应用。

2017 年 10 月 23 日，发布《药品注册管理办法》修订稿

将细胞治疗纳入药品管理审批，申请人欲将细胞治疗类产品按药品进行注册上市的，可按治疗用生物制品相应类别要求进行申报。

2017 年 11 月 30 日，发布《治疗用生物制品注册受理审查指南（试行）》

中国 CAR-T 治疗药品临床试验申报开始受理，国内 CAR-T 公司临床进度竞赛正式开始。

2017 年 12 月 22 日，发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）

基本实现细胞免疫治疗由“第三类医疗技术”向“药品”监管的过渡。

2019 年 11 月 28 日，发布《GMP-细胞治疗产品附录》（征求意见稿）第一版   

2022 年 01 月 06 日，发布《GMP-细胞治疗产品附录》（征求意见稿）第二版

对我国细胞治疗产品生产质量控制法规和技术层面的标准进行了规定和完善。

两版《GMP-细胞治疗产品附录》

的主要差异

2017-2019 年期间，国内陆续有 30 多个相关项目提交申请，但政策的制定主要是借鉴国外的监管理念与模式。

新版《GMP-细胞治疗产品附录》发布于 2022 年 1 月，此时国内已有 CAR-T 产品上市，UCAR-T、CAR-NK 等多项细胞治疗新技术发展迅速，多个产品临近上市。在相对丰富的实践经验指导下，新版本对 CAR-T 相关的一些定义描述更为准确和清晰，对涉及各方面安全性的内容要求更加严格，对生产管理和质量控制方面的规定描述更加具体，使得企业的管理有章可循。

对比新旧两版《GMP-细胞治疗产品附录》可以发现以下主要差异：

1

新版删除了“人员资质要求”条款处部分内容和“有条件放行产品”条款

① 原版第八条要求生产负责人、质量负责人和质量受权人至少具有三年或五年生物制品或细胞治疗产品生产、质量管理的实践经验，考虑到细胞治疗行业内人才稀缺的现状，新版第六条此处条件适当放宽，去除对关键人员相关的资质要求。

② 删除原版第三十七条“有条件放行产品”。“有条件放行产品”为未达到放行标准，但病人生命危机时采取的措施，新版修订将此条款直接删除，降低了用药风险，提升安全性。

2

新版将物料与供者材料（原版为供体材料）分章进行阐述，并明确了相关规定

原版对于原料控制的管理描述较笼统，仅用一句话概括为来源合法、安全、符合质量标准以及防止引入和传播病原体。新版提出了明确的要求:

① 规定了关键物料的确定须有记录，入厂需检验，关键物料的管理需考虑特定风险及降低风险的措施。

② 要求建立安全有效地处理不合格供者材料、中间产品、成品的操作规程和处理记录。

③ 新增了企业需采用经国家药品监督管理部门批准的体外诊断试剂的要求，并要求企业建立对供者材料的检测方法及标准。

3

新版在生产管理部分的修改

① 新版对批次和批量的定义更清晰，强调了质量与特性的均一性。

新版明确规定：在同一生产周期中，采用相同生产工艺、在同一生产条件下生产的一定数量的质量均一的产品为一批。单一批次所生产出来的所有细胞的总量为该批次生产的批量。  

② 新增对细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料均应进行无菌工艺模拟试验的条款。（具体要求见新版第三十三条） 

③ 新版第三十六条生产中污染和交叉污染的防控条款中，将细胞培养和生产划分为两个相对独立的阶段进行管理，对两个阶段的环境要求更加具体，见下表

4

新版在质量管理部分对留样相关规定的调整

原版仅对成品留样进行了规定，新版增加了供者材料及关键物料留样的要求。

① 供者材料需留样，不足留样量的需书面说明其合理性。 

② 关键物料应在其有效期或货架期内留样，以便调查产品可能出现的质量问题。

③ 成品留样：留样量可适当减少，无法留样时批记录中附留能够体现成品标签完整信息的照片，根据留样的目的不同，可选择与成品相同成分的中间产品进行留样。

来源：eppendorf—END—

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