婴幼儿持续注射万古霉素可能是更好的选择

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文中多次出现的缩写：

间歇性注射万古霉素：IIV；持续注射万古霉素：CIV

婴幼儿万古霉素治疗缺乏统一标准

脓毒症是全球婴幼儿死亡的主要原因，在较发达国家，感染革兰阳性菌是引起迟发性脓毒症的最常见病原体之一，其中又以凝固酶阴性葡萄球菌(CONS)和金黄色葡萄球菌发病率最高。万古霉素自1958年以来，一直用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等细菌感染，因可以治疗一般抗生素无效的感染，被称为抗生素的“最后一道防线”。

万古霉素的常规管理方法是每日多次间歇输液。为确保抗生素达到有效杀死细菌的水平，万古霉素的治疗性药物监测是必要的。

在婴幼儿中，万古霉素的目标谷浓度是10-20mg/L。但是在这个年龄段，对于万古霉素的最佳给药方案还没有一致的意见，不同的指南有不同的参考和建议，主要反映在间歇性注射万古霉素（intermittent infusions of vancomycin ，IIV）的剂量方案的多样性上。

与IIV相比，持续注射万古霉素（continuous infusions of vancomycin，CIV）对婴幼儿来说可能是一个不错的选择。来自成人研究的数据表明，与IIV相比，CIV改善了万古霉素目标水平，降低了与药物相关的肾毒性发生率。CIV的另一个好处是血液样本的采集时间可以更加灵活，因为它们可以在任何时候以稳定的状态采集，而不需要处于谷浓度。这使得TDM的采样与其他血液检测可以同时进行，这一点在NICU的血液检测中尤为重要。

CIV比IIV更容易控制剂量

于是，来自澳大利亚的学者就此问题展开了研究。在这项为期40个月的多中心研究中，纳入了111名接受48小时以上万古霉素治疗的0~90天的新生儿，按1:1随机分配到IIV组和CIV组。IIV组54人，治疗计量参照British National Formulary for Children（上图中的第二项，英国指南），目标谷浓度10-20 mg/L；CIV组57人，治疗剂量见下表，目标稳态浓度15-25 mg/L。

CIV组剂量调整公式：调整计量=上次维持剂量×20 mg/L÷上次万古霉素浓度。IIV间隔调整见下表。

最终104人完成了实验（IIV组51人，CIV组53人）。结果在首次血药浓度稳定时，IIV组目标血药浓度达成率为41%（21/51）,CIV组目标达成率85%（45/53），两组有极显著差异（p＜0.01）。两组患者均未出现超治疗浓度的案例。在研究结束时，IIV组目标浓度达成率为84%（43/51），CIV组则为97%（51/53），二者有显著差异（p＜0.05）。IIV比CIV组达到目标浓度所需的时间更长（33.6±38.8h vs 27.1±10.8h），二者有极显著差异（p＜0.01）。CIV组剂量调整比IIV组更少（p＜0.01）。IIV组有6名患者（12%）血药浓度超过目标上限，CIV组有5名（9%）。IIV组达到目标浓度需要的万古霉素剂量（60.6±53.0 mg/kg）高于CIV组（40.6±10.7 mg/kg）。

两组在治疗结束后均无明显的平均肌酐水平增加，每组各有1名患者出现肌酐水平升高1.5倍。总体耐受良好，均未出现红人综合征和其他万古霉素相关不良反应。两组均未有患者死于脓毒症。

CIV比IIV更方便监测药物浓度

婴幼儿万古霉素治疗还有一个大问题，那就是如何监测万古霉素的浓度。

在IIV治疗中，需要定时抽血测量万古霉素谷浓度，实际上，只有24%的IIV血样是根据万古霉素的代谢周期抽取的，54%的患者需要反复测量才能确定万古霉素的谷浓度。而CIV则可以在更为灵活的时间点监测血药浓度。这使得在监测CIV浓度时不需要额外的抽取血样，可以与NICU或者PICU中的其他血液分析共用血液样本。

虽然CIV有一些明显的优势，但在实际使用过程中，CIV的并未显著减少成本，也没有更为突出的疗效。加之万古霉素的不良反应报告本来就很少，临床上并未出现IIV被CIV取代的现象。

 主要参考文献

1.Vandendriessche A, Allegaert K, Cossey V, et al. Prospective validation of neonatal vancomycin dosing regimens is urgently needed.Curr Ther Res Clin Exp. 2014 Jul 14;76:51-7. 

2.Gwee A, Cranswick N, McMullan B, et al. Continuous Versus Intermittent Vacomycin Infusions in Infants: A Randomized Controlled Trial.Pediatrics. 2019 Feb;143(2). pii: e20182179. 

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