酒，健康的双刃剑！
喝酒对健康有任何好处么？
要回答这个问题，有一点很重要，我以前再三讲过，这里再次强调：
不谈剂量谈毒性，不谈剂量谈药效，都是耍流氓。
就拿酒精来说吧，对于能够正常代谢的人来说，既可能有一定益处，也可以是一种毒药。
差别主要在于喝多喝少。
图：酒精就像罗马神话中的双面神 -- 雅努斯，有着对立的正反面。
适量饮酒可能对心血管系统有益，并可能预防二型糖尿病和胆结石。
过度饮酒会对身体造成很大的伤害，引起酒精性肝炎，肝硬化，血压升高和心肌病，增加患乳腺癌和其他癌症的几率，导致抑郁和暴力。孕妇饮酒对婴儿有很大的危害。
酒精和许多药物有相互作用，例如，泰诺，抗抑郁药，止痛药和镇静剂等等。
酗酒也是一个严重的社会问题，很多暴力犯罪案件都和酒精有关，每年有许多人死于涉及酒精的车祸。
酒精对哪些人害处最大？
前一段时间发表在《自然》杂志上的一篇科研论文大热。这篇文章的作者研究了一个乙醛脱氢酶被完全敲除的转基因小鼠，发现酒精的代谢产物乙醛会对造血干细胞产生永久的损伤 (1)。
我在以前的一篇文章就讲过，虽然酒精被划分为一类致癌物，归根究底是因为它的代谢物 -- 乙醛的坏本性。酒精本身并没有高活性，然而，乙醛具有高度的反应性，会引起DNA和蛋白质的羰基化/氧化，致癌。
90-98%摄取的酒精在肝脏被代谢，主要通过三步：
第一步: 乙醇脱氢酶把乙醇 (酒精) 变成乙醛。
第二步: 乙醛脱氢酶把乙醛变为乙酸。
第三步: 乙酸经过一系列反应分解成二氧化碳和水，排出体外。
《自然》杂志上文章里面的模型是乙醛脱氢酶完全敲除的小鼠，这意味着，对于这种小鼠，任何摄入的酒精被代谢成乙醛以后，反应就进行不下去了。体内会有大量的乙醛累积，危害巨大。
有基因完全敲除的人么？这倒是还没有听说先例，不过有比较接近的。而且很不幸, 45%的中国和日本人都是。
乙醛脱氢酶有两个版本“1”和“2”。“2”的活性要比“1”弱的多，而且版本“2”的酶具有显性负面作用。
什么是显性负面？
大家都知道人体的基因有两个拷贝，一份来自于母亲，一份来自于父亲。有个台湾的研究小组发现，如果人体内的两份乙醛脱氢酶 (2)：
1. 都是版本“1”，酶活性是100%。有成为酒仙的潜质
2. 都是版本“2”，酶活性几乎检测不到，接近0% 。估计闻酒就倒
3. 一个拷贝是版本“1”，另一个是版本“2”，活性不是50%，而是只有17%。
这意味着，版本“2”不仅自己活性低，如果和高活性的版本“1”共存，还会抑制 “1”的活性。这个猪队友的现象在科研中被称为显性负面 (dominant negative)。
45%的中国人，体内的乙醛脱氢酶至少有一个拷贝是版本“2”。喝完酒，乙醛没法被有效的代谢，从而在体内累积。乙醛有舒张血管的作用，导致脸红，就是俗称的上脸。
这些人如果长期饮酒的话，相对于那55%拥有高活性版本“1”的乙醛脱氢酶的人，有更高的癌症发生率。
所以如果喝酒上脸的人，尤其要注意少喝酒, 最好不喝。这也算是一个进化的保护机制了哈。
酒精对哪些人会有益处？
那对于剩下的55%的拥有正常酒精代谢功能的人，喝酒有任何好处么？
这个问题就比较复杂了，与喝多少，怎么喝，每个人的健康状况，生活习惯，家庭背景都有关系。
然而，最最关键的是“适度”饮酒， 不要过量，千万不要酗酒。
（一）什么是适度饮酒
到底喝多少算是适度饮酒？
在一些研究中，“适度饮酒”是指每天少于一杯，而在别的研究中又意味着每天三到四杯。究竟一杯是多少也没有一个标准的定义 (3)。
一杯酒通常被认为是355毫升的啤酒，150毫升的葡萄酒，或者45毫升的烈性酒(如白酒或威士忌酒等烈性酒)。 一杯酒大约含有12至14克的酒精。
图：不同种类的酒“一杯”意味着多少毫升。
“适度饮酒”的定义是在这个剂量下，对健康的益处明显超过了危害。对每一个人来说，这个剂量会受体内酒精代谢酶的活性，身体机能对酒精的敏感度的不同而不同。
美国农业部发布的美国人膳食指南推荐，男性每天不超过一至两杯，女性每天不超过一杯。
正常人喝一杯酒，大约一小时就可以被肝脏代谢了。但是如果一次性喝的过多，就会在体内滞留，慢慢的被代谢排出。
图：饮酒以后酒精在血液中的浓度。
（二）与适度饮酒相关的一些可能的健康益处是什么？
心血管系统疾病
有100多个流行病学的研究发现，适度饮酒和降低以下几种事件的风险有相关性：心脏病发作风险，缺血性（血块引起的）中风，外周血管疾病，心源性猝死，和所有与心血管有关的死亡率 (4)。效果是风险降低了25%-40%。
这个相关性在男性，女性；老人 (5)；没有心脏病的，患心脏病的或者中风的高危人群，甚至包括了二型糖尿病 (6, 7)，高血压和已经患有心血管疾病的患者(8, 9) 中都很显著。
胆结石和二型糖尿病
一些流行病学的相关性研究也发现适度饮酒的人得胆结石 (10, 11) 和二型糖尿病的几率也低 (7, 12, 13)。
心理社交层面上的益处
另一个不可忽略的是酒精的社会和心理效益。对于很多人来说，饭前喝一杯酒可以帮助消化，给一天的紧张工作减压; 偶尔和朋友一起喝可以促进社交。这些身体和心理的影响可能有助于健康和身心愉悦。
但是
除了这些相关性研究和一些动物模型的实验 (14-18)，直接证明低剂量的酒精能够降低心血管疾病发生率的人体临床试验还没有。
研究酒精对心血管疾病影响的最确切的方法是一个大型的双盲试验，其中一些志愿者被随机分配到每天喝一杯或多杯含酒精的饮料，其他人则喝看起来/尝起来/闻起来像酒精，但实际却没有酒精的饮料。
许多这样的试验进行了几个星期，有些甚至持续了几个月，看血液的变化。但是，还没有一个试验直接证明，长期适量酒精摄入能够预防心血管疾病。
我一直以为没人会去做这个试验了，毕竟费钱费力。
然而，大跌眼镜的是，2017年，美国国立卫生研究院宣布将开始一个预期耗资一亿美金 (真!心!眼!红!
可惜这个试验不是严格的双盲试验，而是单盲试验，因为看起来/尝起来/闻起来像酒精，但实际没有酒精的饮料真心找不着。志愿者很容易就知道自己被分在哪一组。
这个试验也是饱含争议的，因为费用里面大约有六千七百万是世界上最大的五家酒厂间接赞助的 (他们给美国国立卫生研究院的一个基金会捐助的钱)。有些参与的科学家曾得到过酒厂的赞助。
这个试验的负责人Kenneth Mukamal博士，申明自己从来没有拿过酒厂的任何赞助，也没有和任何酒厂的人讨论过试验的设计。
我还是给这个即将开始的试验鼓掌
（三）酒精为什么会对心血管系统的疾病有益？
适量的酒精可以增加体内高密度脂蛋白（HDL，“好”胆固醇）(19)。高水平的HDL与更好的心脏保护相关。
适度的酒精摄入可以改善对胰岛素的敏感性。
适度的酒精摄入可以改善多种影响血液凝固的因素 (19)，从而预防可阻塞心脏，颈部和大脑动脉的小血块的形成。这些小血块是导致许多心脏病和中风的根本原因。
适度的酒精摄入可以促进血块溶解(20-22)，预防心脏病和动脉粥样硬化性缺血性中风。
这里要说一个有趣的发现。
和乙醛脱氢酶一样，乙醇脱氢酶1C型 (ADH1C) 在体内也有两个版本。一种能够迅速分解酒精，另一种则速度比较慢。
在适度喝酒的人群中，体内的乙醇脱氢酶，两份都是慢速度版本的人，患心血管疾病的风险，要比两份都是快速版本的人低得多。有一个慢速和一个快速酶的人得病几率在两者之间。
有趣的是，对于完全不喝酒的人，这个乙醇脱氢酶的基因差异并不影响患心脏病的风险。
这意味着什么？
这些可能的益处和酒精直接相关，如果酒精代谢的慢，可以有更长的时间在体内起作用，也不容易导致下一步的有害产物 -- 乙醛的累积。
（四）喝什么酒，喝多少合适？怎么喝？什么年纪可以喝？
我之前“红酒养生”一篇 (戳我戳我)，提到过很多研究发现高大上的红酒和二锅头区别不大。基本就是酒精的作用。 但是怎么喝，喝多少就很关键了。
比如星期六晚上连喝七杯，然后一星期剩下的时间一点都不喝，和每天只喝一杯酒的效果是完全不一样的。虽然每周的总数相同。在两个研究中，研究人员发现每周至少三天或四天很少量的饮酒对心血管系统疾病有益 (23, 24)。一次性的暴饮则没有什么好处。
这也容易理解哈，每次少量的喝一点，酒精可以被身体充分代谢，有一定的刺激，又没有太多的坏产物的累积。一次性的暴饮，代谢不完全，乙醛累积，就害大于利了。
适度饮酒的好处和风险随着年龄的增长也会随之改变。
一般来说，在中年以前，风险超过收益，年轻人喝酒没有太大的好处。
只有到了中年以后，患心血管疾病的几率显著增加，衡量酒精的天平才会像益处方向倾斜。
总结
因为我们每个人的基因和家庭背景不同，酒精对于每个人利益/风险不同。适用于所有人的是否应该喝酒，喝多少的一刀切的建议是不存在的。
如果您喝酒上脸，尤其要注意少喝酒, 最好不喝。
对于有正常的乙醛脱氢酶功能的人：
1) 孕妇，肝病患者以及服用与酒精有相互作用的一种或多种药物的人，适度饮酒几乎没有什么好处，而且风险很大。千万别喝。
2) 如果您不胖，经常锻炼，不吸烟，饮食健康，无心脏病家族史，就没有必要喝酒了，因为没有什么附加的好处。
3) 如果您还年轻，不喝酒，也没有必要开始。与酒精相关事故的风险超过了适度饮酒对心脏可能有的益处。完全可以通过锻炼和健康饮食达到相同的效果。
4) 60岁的男性，如果没有酗酒史，但是有中高度患心脏病的风险，每日喝一杯酒可能可以降低风险。尤其如果体内高密度脂蛋白含量比较低，而且通过健康饮食和运动都没法改善，适度饮酒可能会有帮助。
5) 60岁的女性，收益/风险计算比较复杂。喝酒会使女性患乳腺癌的几率从每100人中有12.7人增加到17-18个人。虽然乳腺癌听着很可怕，每年因为 心脏病死亡的女性比乳腺癌多十倍。这时候就需要好好考虑适度饮酒对心血管的益处是不是超出了乳腺癌的风险。
6) 如果您实在离不开酒，应该尽量控制量：男性每天不超过一至两杯，女性每天不超过一杯。并考虑每天摄入400-600微克的叶酸，但是不要超过1000微克。
没看错，就是叶酸。怀孕的时候通常医生会建议服用400微克的叶酸来帮助宝宝的大脑和脊髓的发育。
对于成人，叶酸的作用是帮助DNA和RNA的合成，在细胞分裂时是必不可少的。
酒精会抑制叶酸的吸收并使血液和组织中的叶酸失活。额外摄取的叶酸可能会帮助降低酒精对人体的危害。
有一项研究发现，每天服用一杯以上酒精饮料的妇女中，血液中叶酸含量最高的人比含量最低的人患乳腺癌的可能性低90% (25)。
另一项研究表明，在每天至少摄入15克酒精的女性中，每天摄取600微克叶酸的人患乳腺癌的几率较低 (26)。
参考文献：
1. J. I. Garaycoechea et al., Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature 553, 171-177 (2018).
2. C. L. Lai et al., Dominance of the inactive Asian variant over activity and protein contents of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 in human liver. Alcohol Clin Exp Res 38, 44-50 (2014).
3. R. A. Kloner, S. H. Rezkalla, To drink or not to drink? That is the question. Circulation 116, 1306-1317 (2007).
4. I. J. Goldberg, L. Mosca, M. R. Piano, E. A. Fisher, AHA Science Advisory. Wine and your heart: A science advisory for healthcare professionals from the Nutrition Committee, Council on Epidemiology and Prevention, and Council on Cardiovascular Nursing of the American Heart Association. Stroke 32, 591-594 (2001).
5. K. J. Mukamal et al., Alcohol consumption and risk of coronary heart disease in older adults: the Cardiovascular Health Study. J Am Geriatr Soc 54, 30-37 (2006).
6. C. G. Solomon et al., Moderate alcohol consumption and risk of coronary heart disease among women with type 2 diabetes mellitus. Circulation 102, 494-499 (2000).
7. L. L. Koppes, J. M. Dekker, H. F. Hendriks, L. M. Bouter, R. J. Heine, Moderate alcohol consumption lowers the risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective observational studies. Diabetes Care 28, 719-725 (2005).
8. J. Muntwyler, C. H. Hennekens, J. E. Buring, J. M. Gaziano, Mortality and light to moderate alcohol consumption after myocardial infarction. Lancet 352, 1882-1885 (1998).
9. K. J. Mukamal, M. Maclure, J. E. Muller, J. B. Sherwood, M. A. Mittleman, Prior alcohol consumption and mortality following acute myocardial infarction. JAMA 285, 1965-1970 (2001).
10. M. F. Leitzmann et al., Prospective study of alcohol consumption patterns in relation to symptomatic gallstone disease in men. Alcohol Clin Exp Res 23, 835-841 (1999).
11. F. Grodstein et al., A prospective study of symptomatic gallstones in women: relation with oral contraceptives and other risk factors. Obstet Gynecol 84, 207-214 (1994).
12. L. Djousse, M. L. Biggs, K. J. Mukamal, D. S. Siscovick, Alcohol consumption and type 2 diabetes among older adults: the Cardiovascular Health Study. Obesity (Silver Spring) 15, 1758-1765 (2007).
13. K. M. Conigrave et al., A prospective study of drinking patterns in relation to risk of type 2 diabetes among men. Diabetes 50, 2390-2395 (2001).
14. M. L. Kalev-Zylinska, M. J. During, Paradoxical facilitatory effect of low-dose alcohol consumption on memory mediated by NMDA receptors. J Neurosci 27, 10456-10467 (2007).
15. A. Rakotovao et al., Ethanol, wine, and experimental cardioprotection in ischemia/reperfusion: role of the prooxidant/antioxidant balance. Antioxid Redox Signal 6, 431-438 (2004).
16. A. Guiraud et al., Cardioprotective effect of chronic low dose ethanol drinking: insights into the concept of ethanol preconditioning. J Mol Cell Cardiol 36, 561-566 (2004).
17. Y. Yu et al., The Protective Effect of Low-Dose Ethanol on Myocardial Fibrosis through Downregulating the JNK Signaling Pathway in Diabetic Rats. J Diabetes Res 2016, 3834283 (2016).
18. L. H. Abou-Agag et al., Evidence of cardiovascular protection by moderate alcohol: role of nitric oxide. Free Radic Biol Med 39, 540-548 (2005).
19. F. M. Booyse et al., Mechanism by which alcohol and wine polyphenols affect coronary heart disease risk. Ann Epidemiol 17, S24-31 (2007).
20. P. M. Ridker, D. E. Vaughan, M. J. Stampfer, R. J. Glynn, C. H. Hennekens, Association of moderate alcohol consumption and plasma concentration of endogenous tissue-type plasminogen activator. JAMA 272, 929-933 (1994).
21. A. Kjaeldgaard, I. Ahlesteen, B. Larsson, B. Astedt, Progestogen regulation of tissue plasminogen activator in a human melanoma cell line. Thromb Res 49, 287-297 (1988).
22. W. E. Laug, Ethyl alcohol enhances plasminogen activator secretion by endothelial cells. JAMA 250, 772-776 (1983).
23. J. Tolstrup et al., Prospective study of alcohol drinking patterns and coronary heart disease in women and men. BMJ 332, 1244-1248 (2006).
24. K. J. Mukamal et al., Roles of drinking pattern and type of alcohol consumed in coronary heart disease in men. N Engl J Med 348, 109-118 (2003).
25. S. M. Zhang et al., Plasma folate, vitamin B6, vitamin B12, homocysteine, and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 95, 373-380 (2003).
26. S. Zhang et al., A prospective study of folate intake and the risk of breast cancer. JAMA 281, 1632-1637 (1999).
27. Moderate Alcohol and Cardiovascular Health Trial (MACH15)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03169530
Sponsor: Beth Israel Deaconess Medical Center
Collaborators:
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)
Harvard School of Public Health
Wake Forest University Health Sciences
Julius Center
Study Description:
The Moderate Alcohol and Cardiovascular Health Trial (MACH15) is a multicenter, worldwide, randomized clinical trial of ~15 gm of alcohol daily versus abstention, using a balanced parallel design and single-blind assessment of all outcomes among approximately 7,800 participants aged 50 years and older with advanced cardiovascular risk. Intervention will average 6 years in duration with a common close-out date. Following recruitment and pre-screening, participants will attend a screening visit followed by a two-week abstention washout period, a baseline visit and randomization, and subsequent visits at 3 months, 6 months, 12 months, and then annually until close-out.
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