神药阿司匹林真的治百病么？
每天一粒低剂量的阿司匹林，可以“护心”，防中风。
大家对这个说法恐怕都不陌生吧。话说当年我做博士后的时候，除了自己的导师，还有另一个指导教授。他是糖尿病研究领域的大牛，也坚信阿司匹林能治百病，甚至还自己筹资，做了好几个阿司匹林类似物的临床试验。
阿司匹林常常被用作止痛药，消炎药，退烧药和“护心”药。
一个简单的药物是怎么做到这一切呢？
本着专业的科普精神
阿司匹林的发现史
阿司匹林可真是一个老药了。
美国著名作家Diarmuid Jeffreys就写了本300页左右的阿司匹林传奇。他将阿司匹林描述为“世界上最伟大的药物”；“有史以来最成功的商业产品之一”。
图：书“阿司匹林传奇”
您一定很好奇这个神药是哪位大神化学家合成的吧。
其实不然。它是个天然成分！而且人们在一千多年前就开始使用它了。
公元前400年，古希腊著名医生希波克拉底 (Hippocrates) 就给孕妇服用柳叶茶来减轻分娩时的疼痛。他还建议病人吃柳树叶来缓解发烧和疼痛。
到上世纪80年代，一位在布料染厂工作的德国化学家Felix Hoffmann从染料的废液里分离出了稳定的水杨酸粉末 -- 阿司匹林(乙酰水杨酸)的核心成分。
而这个发现根源于这位化学家的一个脑洞大开的想法：在染料废液中找到一个化合物为患有类风湿性关节炎的父亲镇痛！
阿司匹林的作用机理
用个简单的比方来解释阿司匹林的作用机理：想象你现在在一个大门敞开的房间里，三个有魔法的人会进入你的房间，一个人会让你感到痛，一个人会让你发烧，最后一个人会让你的血液凝固。
有什么好办法能防止这些发生呢？
最简单直白的办法就是把门关了，让这三个人没法进来。
阿司匹林的工作原理就和这个类似。它通过乙酰化抑制了体内两个重要的酶Cox1和Cox2。
Cox1能产生血栓素，引起血管收缩和血小板聚集，从而促成血管内凝块。
Cox2能生成前列腺素和白细胞介素，在释放部位引起疼痛，发热和炎症。
阿司匹林通过抑制这两个酶，阻断了能够引起血栓，疼痛，发热和炎症的信号传递物质的生成，在最上面把信号通路掐断。
图：阿司匹林作用机理
跑题说一句，后来很多制药公司把Cox2作为靶点来开发更有效的镇痛药，比如著名的因为心脏毒性而被迫下架的罗非昔布 (Vioxx)。
阿司匹林的常见用途
1) 低剂量时，它可以预防血凝块形成，用于预防缺血性心脏病和中风。
2) 中/高剂量有镇痛，抗炎和解热作用
3) 阿司匹林还被用于防癌，例如直肠癌。
阿司匹林已知的副作用
从作用机理中就可以猜到，阿司匹林可以引起轻微的出血，尤其是胃肠道出血。
因为它抑制前列腺素的生成，而前列腺素对胃粘膜内层有保护作用，所以还会引起胃炎和胃溃疡。
可能引起过敏和哮喘患者的支气管痉挛。
降低肾脏排泄尿酸的能力，因此肾脏损伤和痛风患者不应该使用。
儿童尤其要慎用，因为它可能引起雷氏症候群 (Reye’s Syndrome)。但有一个特例：阿司匹林是儿童川崎病的首选药。
阿司匹林的新研究发现
然而，虽然阿司匹林已经被广泛使用了这么长时间，但是它对很多病症的真正效果其实并没有被研究透彻。最近有好几个发表在权威医学杂志的新研究，对旧的用药指南提出了质疑。
这三项最新的研究基本上是历年来规模最大，持续时间最长的。主要目的就是看每天吃一粒像阿司匹林这样的血液稀释剂对还没有任何心血管问题的人群到底有没有保健预防的作用。
前两个研究的简单的结论是：每天服用低剂量的阿司匹林对那些有心脏病史的人有点效果，可以减少心脏病发作，中风或其他心脏问题的可能性。但对于其他大多数人来说，风险大于收益。
第三个研究提出阿司匹林的用药与否和剂量要因人而异。
我下面就把这几个试验分别拿出来分析分析。
(一)
这项研究发表在权威医学杂志《柳叶刀》上，是由全球阿司匹林最大也是最早的生产商拜尔资助的，很多研究人员是拜尔的咨询顾问。至少可以保证这个结果不是阴谋论要搞垮阿司匹林了哈。
研究人员给12,546位被预期在10年内有中度风险患心脏病或中风的志愿者服用阿司匹林或者安慰剂 (1)。剂量是100毫克/天，超过了美国市面上常见的81毫克/天，但仍被认为是低剂量。
五年后，用药组和安慰剂组都有4％的人有过心脏病事件，阿司匹林组没有明显的改善。
这个发病率远远低于预期，表明这些人实际上是低风险，而不是中度风险。能够解释这个现象的一个原因是很多志愿者服用了其他降血压和胆固醇的药物，从而降低患心脏病的风险 (想想也是啊，都被人说了有中度风险得心脏病，还不得赶紧预防)，以至于阿司匹林几乎没有机会提供更多的帮助。
但是，阿司匹林组有1％的志愿者出现胃或肠道出血 (大部分是轻度)，而且有这个不良反应的人数是安慰组的两倍。阿司匹林使用者也有更多的流鼻血，消化不良，反流或腹痛等症状。
(二)
这项研究是针对糖尿病患者的(2, 3)。英国心脏协会是该研究的主要资助者。美国拜耳和迈兰公司分别提供阿司匹林和鱼油。结果发表在《新英格兰医学杂志》。
糖尿病患者患心脏病和血栓中风的风险较高，但是内出血的风险也较高。
这项研究招募了15,480名1型或2型糖尿病患者，这些志愿者除了糖尿病之外的其他健康状况良好且没有心脏病史。
牛津大学的研究人员把志愿者随机分配到四组：每天服用 1) 阿司匹林 (100毫克/天)；2) 鱼油 (1克/天)；3) 阿司匹林和鱼油都吃；4) 安慰剂。
吃了七年半之后，服用阿司匹林的志愿者心脏问题较少，但大出血的病例较多。
那么问题来了：在患心脏病和大出血之间选择，您会选哪个？
阿司匹林组和安慰剂组在胃肠道癌症或所有癌症发病率之间没有显着差异。
另外，鱼油组和安慰剂组都有9％的人有过心脏病发 -- 鱼油对于预防心脏问题并没有什么作用！
关于鱼油，我以前写过(戳我戳我)。这里跑题说个新消息。
不知道大家有没有看到这则新闻。就在前几天，阿玛琳公司(Amarin) 宣布它的处方鱼油 (Vascepa) 能够显著降低（~25%）高风险患者得心脏病，中风和其他心血管疾病的风险，并且没有任何副作用。 阿玛琳公司的鱼油只含有高度纯化的EPA -- 鱼油里面号称最有益的一种欧米茄-3脂肪酸。
尽管许多关于鱼油的临床试验都失败了，但在过去的十年里，Amarin公司还是一直不肯放弃。 大部分鱼油到了一定剂量会导致体内胆固醇水平的升高。而Amarin认为因为Vascepa只含有高度纯化的EPA，所以给人很高的剂量也不会升高胆固醇。 他们认为如果把病人人群限定在甘油三酯水平持续极高的高危人群，然后给每天4克 (普通剂量~1.2克/天) 的剂量，就会看到效果。
我对这个新公布的结果持保留意见。目前细节还没有被公布，更多数据将在11月的美国心脏协会年会上公布。很多人对Amarin公司号称的纯度也表示怀疑，因为别人无法重复。
等到试验细节公布，也就能盖棺定论了。
（三）
这项发表在《柳叶刀》上的新研究并不是一个新的临床试验。牛津大学的研究人员汇总了13项临床试验的结果(4)，把参与的志愿者根据年龄，性别，体重等等指标分组。试验的结果很复杂，简单的结论是阿司匹林对心血管和癌症不是一个对任何人都适用的一刀切的疗法。
低剂量阿司匹林 (≤100毫克/天) 只对体重低于70公斤的人有预防心血管疾病的作用，而体重高于70公斤的人则需要≥300毫克/天的剂量 (但是在这个剂量，副作用出现的几率也大大增加了)。
考虑到全世界80%的男性和50%的女性的体重都高于70公斤。这意味着低剂量的阿司匹林对于绝大多数人并没有“护心”的作用。
这个结果从某种意义上也解释了为什么阿司匹林对于女性预防中风的效果比男性好-- 因为男的一般要比女的重。
在预防癌症的作用上，结果就更复杂了。和年纪，体重，身高，性别，有没有糖尿病都有关系。
75-100毫克/天阿司匹林能够减少体重低于70公斤的人患直肠癌的风险，但是对体重高于70公斤的人并没有用处。即使把剂量加大（≥325毫克/天），也只是对体重低于80公斤的人有一些作用。
然而，对于糖尿病患者，尤其是那些体重低于70公斤的女性，服用阿司匹林后患癌症的几率反而增加了。
体重较轻的人突发死亡的几率会因为服用阿司匹林而增加。对于体重低于50公斤的人，如果服用75-100毫克/天的阿司匹林，因为任何原因的死亡几率都增加了。
体重对阿司匹林药效的影响很可能是源于阿司匹林在体内的代谢。阿司匹林通常是在肠道，血液，肝脏里面被酯酶代谢分解，导致吃下去的大约只有50%会被剩下。而体重重的人可能含有的脂酶较多，从而剩下能起作用的药物会更少。不能达到有效剂量，也就没有对应的效果。
这些作者建议今后的阿司匹林的人体临床试验应该把体重作为一个重要参数来考虑。
结论
要不要吃阿司匹林，吃什么剂量因人而异。需要仔细考虑，权衡利弊。
任何药物都不是对所有的人都适用的。需要“量体裁衣”, 专业术语叫个性化医疗 (personalized medicine)。
什么药物都有风险，尤其那些没有人体临床数据支持的使用，很有可能有百害而无一益。
最后，一定要说一句。写了这么多保健品和药的科普文，所有的所有其实用一句大白话就可以概括了：
有病吃药，没病歇着。
参考文献：
1. J. M. Gaziano et al., Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, (2018).
2. A. S. C. Group, Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med, (2018).
3. A. S. C. Group, Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med, (2018).
4. P. M. Rothwell et al., Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 392, 387-399 (2018).
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