渤健第二款AD疗法冲刺上市，能否打破魔咒？

整理丨Linan

9月28日，卫材和渤健联合宣布，双方联合开发的阿尔茨海默病（AD）在研疗法lecanemab在治疗轻度阿尔茨海默病和因它导致的轻度认知障碍（MCI）患者的3期验证临床试验Clarity AD中达到主要终点，显著改善患者的CDR-SB评分，同时该试验达到所有关键性次要终点。

与Aduhelm作用机制相似，

lecanemab冲刺上市

此次，lecanemab的3期全球性验证性试验包含1795名患者，试验结果显示，lecanemab达到试验主要终点，接受治疗18个月后，评估认知和功能能力的评分量表CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%。

在意向治疗群体中代表着评分值差异为-0.45（p=0.00005）。在接受治疗6个月时，lecanemab组就与安慰剂组出现统计显著区别。所有关键性次要终点也具有统计显著改善（p<0.01）。
卫材将与美国、日本和欧洲的监管机构讨论这一数据，并且计划在财政年结束之前递交获得传统批准的监管申请。同时，卫材将于11月29日举行的阿尔茨海默病临床试验会议上发布这一研究结果，并在同行评议期刊发表研究结果。
不过，目前Lecanemab的副作用仍较为严重，症状包括脑肿胀和脑出血。在参与此次试验的1795名患者中，有21.3%接受药物治疗的患者出现脑肿胀或脑出血。
资料显示，lecanemab由卫材和BioArctic联合开发，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍(MCI)和轻度AD（统称为早期AD）。2014年3月，卫材与渤健达成合作共同开发lecanemab。该药物是一款抗Aβ原纤维抗体，与渤健已上市的AD药物Aduhelm的作用机制相似，可减少患者大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚。
不同的是，lecanemab针对的是尚未结块的淀粉样蛋白。此前，卫材正在以与Aduhelm相同的加速途径寻求FDA批准，预计将于2023年1月初做出决定。
卫材方面也表示，来自近1800名患者的试验结果证明了一个理论，即从早期阿尔茨海默症患者的大脑中移除一种叫做β淀粉样蛋白的粘性沉积物可以延缓这种疾病的发展。

AD新药饱受争议，

 lecanemab能否打破魔咒？

阿尔茨海默病已上市药物非常有限，且多以改善临床症状为主。为了攻克阿尔茨海默病，礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等投入巨额经费研发，大部分以失败告终。该领域的研发是名副其实的“九死一生”。自2003年以来，仅有两款AD创新药获批上市，分别是渤健/卫材的Aduhelm、绿谷制药的九期一。

不过，即便是上市了，这两款AD新药也一直饱受争议，前景堪忧。
2021年6月，FDA力排众议，批准了Aduhelm上市。Aduhelm机理是基于“淀粉样蛋白假说”，认为如果可以把β-淀粉样蛋白清除，或许可以治疗AD，延缓认知能力下降的速度。然而，该药获批仅1个月，渤健就收到FDA缩小适用人群范围和使用方法的决定，将适应证修改为用于治疗轻症AD患者；此后，Aduhelm在美国医保报销上也受到严格限制；渤健2021年12月的裁员中，已有100多名员工被解雇，包括2/3的Aduhelm商业化团队；2022年4月22日，渤健宣布决定撤回Aduhelm在欧洲的上市申请；上市后的业绩表现也不如预期，公司首席执行官Michel Vounatsos宣布离职，结束五年多的任期......
渤健2022年第一季度财报显示，公司总营收25.23亿美元，同比下降6%。其中，Aduhelm第一季度销售额为290万美元，自2021年6月上市以来共收入590万美元。Aduhelm商业化道路坎坷。
绿谷制药的九期一也同样历经磨难。自上市以来，因临床试验数据、机制不清等，九期一饱受争议，绿谷制药也在推进九期一®更大范围、全面的临床试验；然而，今年绿谷制药被曝再裁员，原因或与该临床试验进展暂停相关，受疫情影响公司资金紧缺无法继续；5月11日，国外医药网站Endpts News报道称，绿谷制药原创治疗阿尔茨海默病（AD）新药九期一®（甘露特钠胶囊；代号：GV-971）的国际3期临床试验已经停止。
作为渤健第二款Aβ抗体，lecanemab进展较快，2021年6月、12月，lecanemab分别获得FDA的突破性疗法认定和快速通道指定。如今，该药3期验证临床试验Clarity AD中达到主要终点，成为第一款在最后阶段试验中明显抑制阿尔茨海默症发展的药物，渤健在研发AD疗法上似乎又将迎来曙光。
久未攻克的AD领域，新药上市也难逃非议，不知渤健再次押注的lecanemab可否打破“魔咒”。
阿尔茨海默病之所以难以攻克，在于其发病机制不明。临床上有多种假说，淀粉样蛋白假说就是其中之一。此前，外界长期认为淀粉样蛋白是一种致使阿尔兹海默症患者出现大脑混乱的有毒蛋白质。不过，多项关于减少淀粉样蛋白的药物试验“折戟”，也给这一假说带来了争议。
今年7月21日，《Science》杂志发布了一篇深度调查报告，更是指出阿尔茨海默症领域16年前的一篇奠基性论文涉嫌造假。此次打假没有颠覆整个Aβ假说，但是涉及到Aβ56这一种寡聚物结构，一定程度上削弱公众对Aβ假说的信心。
此次Lecanemab的研究进展良好，无疑也给抗淀粉样蛋白药物带来了曙光。
据不完全统计，目前在研的Aβ抗体超40多款，国外企业涉及有礼来、罗氏等，国内企业涉及有恒瑞医药、先声药业等，其中，进展较快的是礼来的Donanemab、罗氏的Gantenerumab。
Donanemab：是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与AD患者大脑中淀粉样蛋白沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白沉积的清除。
该在研药物已在2期临床试验中达到主要终点，将早期阿尔茨海默病患者的临床进展速度延缓32%。2021年6月，这款疗法获得FDA的突破性疗法认定。礼来也已宣布启动向FDA提交donanemab的滚动申请。
2022年6月29日，礼来中国宣布，其在中国申报的Donanemab注射液临床试验申请获得了国家药监局的批准。这是一项评估Donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病，包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病的安全性和有效性的全球研究。
Gantenerumab：一款在研IgG1单克隆抗体，它与β淀粉样蛋白的聚集形态相结合，清除大脑中的淀粉样蛋白沉积，这是AD患者大脑的标志性特征之一。
在多项临床试验中，gantenerumab显著降低AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积。基于这些数据，2021年10月，FDA授予其突破性疗法认定。目前该在研疗法正在3期临床试验中接受检验，有望在2022年下半年获得临床数据。此前有分析称，若罗氏使用加速批准途径，这款疗法有望在2022年获批。
文章参考：药明康德、企业公告等。