患者死亡第二例！Alpine终止与默沙东Keytruda联合试验

CD28临床中又现致死案例，Alpine公司的细胞治疗计划失败了。

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连续死亡终结了相关试验

在第二例患者死亡事件发生后，总部位于西雅图的Alpine Immune Sciences主动终止了其免疫肿瘤候选药物Davoceticept的两项临床试验。

Davoceticept (ALPN-202)是一种CD28免疫激动剂，在I期NEON-1试验中作为单药治疗，在I期NEON-2试验中与默沙东检查点抑制剂Keytruda (派姆单抗pembrolizumab)联合治疗晚期恶性肿瘤。NEON-2是一项剂量递增和扩展联合研究。

Alpine首席执行官Micell Gold在10月24日的一份新闻稿中表示，“Davoceticept已经显示出令人鼓舞的临床活动迹象，不幸的是，截至目前，我们未能确定与Keytruda组合的安全剂量。”

今年3月，一名脉络膜黑色素瘤患者在接受了一定剂量的药物组合后死于心源性休克。心源性休克十分罕见，是指心脏不能向大脑和重要器官输送足够的血液和氧气。FDA随即暂停了部分NEON-2的临床应用。

Alpine10月24日报道了第二名转移性结直肠癌患者死亡，该患者之前接受过结肠切除术和多次全身化疗。该患者参加的正是NEON-2试验，死亡原因同样为心源性休克。根据公告，该公司正在对所有NEON试验参与者进行全面评估。

Mitchell Gold表示，患者安全仍然是公司的核心关切。他说，“我们确定，终止davoceticept研究符合所有患者的利益，我们将继续与FDA，默沙东公司，研究安全监测委员会和相关研究人员合作，查明这一关键的安全问题。”

Alpine于2021年6月与默沙东签署了NEON 1和NEON 2的合作和供应协议。Alpine暂未回复媒体相关问询。

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致命靶点

业内人士表示，在同一项研究中，同一原因的连续死亡发出了一个明确的信息，即研究人员并不完全了解问题是什么，或者如何预防。所以就目前而言，Davoceticept只能是一种沦陷在死胡同中的药物。

早在16年前，CD28就成为肿瘤学中臭名昭著的靶标。当时一家名为TeGenero的公司对其进行的研究造成了灾难性的后果。早期研究中的所有6名患者全部死亡，使该领域从此陷入沉寂。

然而，就在几周前，再生元的George Yancopoulos为他们的PSMAxCD28共刺激性双特异性抗体REGN5678与他们的PD-1检查点Libtayo联合使用而欢欣鼓舞，他认为这有可能成为免疫肿瘤学的一件大事。如今，Alpine的仓皇退出也许会给再生元的项目投下阴影。


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Alpine转向
Alpine现在将把其资源和精力转向ALPN-303，一种潜在的同类最优双BAFF/APRIL B细胞因子抑制剂。它被开发用于治疗多种自身抗体相关的炎症性疾病。

ALPN-303在健康志愿者中的I期RUBY-1试验以及临床前研究表明，该药物显著提高了抗BAFF的效力。静脉注射或皮下给药时耐受性良好，并且还显示出令人鼓舞的初步药效学数据。
Alpine的网站显示，几项研究正在进行或计划中。预计2023年下半年将获得Ib期RUBY-3开放标签篮子研究的数据。系统性红斑狼疮二期RUBY试验预计将在2026年获得相关数据。
与艾伯维合作的ALPN-101(acazicolcept)是一种双CD28/ICOS抑制剂，也正在开发用于红斑狼疮。参考信息：CD28 kills again? Mitch Gold’s plan to make cell therapy 2.0 history crashes after another patient dies of cardiogenic shockSecond Patient Death Shutters Alpine's Immuno-Oncology Pr
作者：Tim主编：Mars排版：Ling