市场规模或超600亿美元，研发“九死一生”，渤健礼来激战神经退行性疾病！

以行动障碍帕金森症（PD）、认知障碍阿尔茨海默症（AD）等为代表的神经退行性疾病病因不明、无法治愈，严重威胁着人类健康与日常生活，是人类最大的未满足医疗需求之一。 

据Mordor Intelligence统计，2021年全球神经退行性疾病市场规模为454.413亿美元，预计到2027年将达到675.2541亿美元，从2022年到2027年的复合年增长率为7%。

我国是世界上神经退行性疾病患者人数最多、增长速度最快的地区。早在2015年，国内等级医院老年神经退行性疾病总体用药已达到680亿元，而这是在治疗药物相对缺乏的情况下达到的。并且神经退行性疾病在我国素来被认为是自然的衰老过程而没有得到应有的重视。随着老龄化的加速演进和医疗观念的转变以及诊疗手段的突破，相关临床需求必将迎来爆炸式增长。

然而，长久以来，阿尔茨海默症药物的研究失败率居高不下，即便渤健的单克隆抗体Aduhelm去年通过审批，依然没有得到市场的认可；帕金森症药物研究，除了协和麒麟的Nourianz历经12年拉锯战于2019年获FDA批准以外，近些年也是罕有成功。（Nourianz本身也被欧盟拒绝）

为了满足极速扩张的临床需求，便面对九死一生的研发困局，以科研院所、药企为代表的创新力量正在积极探索并且不断推陈出新，展示新的策略和成果，涵盖诊断、技术路线和药品临床等方方面面。

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可以把握的确定性——神经影像

神经退行性疾病致病机理极其复杂，人类经过多年的探索依然收效甚微，行业专家莫衷一是，各种假说大行其道。回到第一性原理，健康人和患者的神经影像必然存在差异，那么记录不同人群从健康到发病过程的神经影像就显得特别重要。无奈之前的记录试验在参与者方面存在巨大漏洞，如今终于得到纠正。

近日，美国国立卫生研究院（NIH）向北加州研究与教育学院划拨5年期1.47 亿美元的资助，以扩大阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）参与者的多样性。ADNI始于2004年，重点检测和跟踪阿尔茨海默氏症的早期成像，识别和验证遗传和生化标志物，同时通过新的诊断方法支持该疾病的防治。

该学院与加州大学旧金山分校和旧金山退伍军人医疗中心合作，在美国和加拿大拥有60个站点。但长期以来，该研究的参与者主要是受过良好教育的白人。

加州大学旧金山分校（UCSF）的Michael Weiner博士是ADNI的首席研究员，他在11月1日的新闻稿中表示，最新一轮的资金是该研究第三阶段先前资金的两倍。有了这笔赠款，该研究的下一阶段可以将其参与者从1000多人扩大到约1500人，其中至少一半来自代表性不足的人群。

“直到2020年，只有10%到11%的参与者不是白人。”Weiner说，“有色人种常常患有合并症，如糖尿病和高血压，导致他们被排除在临床试验之外。但是，如果我们要了解阿尔茨海默病，我们必须研究代表北美人口的参与者。”

“大约50%至60%的新参与者将来自代表性不足的群体，如黑人，亚裔，拉丁裔，太平洋岛民，印第安人，以及高中或更低学历的人。”Weiner说。

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百家争鸣的研发思路

鉴于神经退行性疾病致病机制不明的客观实际，各家药企只好在科学之外增加更多的人文力量，在有潜力的领域大量试错，锲而不舍，用更多的尝试覆盖可能的正确路径。

11月6日，渤健、BioAge Labs等公司在剑桥创新研究所最近的靶点发现会议上公布了新的作用机制。

• NLRP3抑制剂大有可为？

BioAge Labs专注于衰老过程本身，通过检查包括认知以及肺活量、体型、皮肤厚度等深层表型数据，确定人们衰老的原因和方式。

“数据显示，NLRP3水平高的人生存指标较差，且认知能力下降。”BioAge副总裁Rusty Montgomery博士说，“敲除NLRP3可以延长小鼠的寿命，还可以帮助它们的肌肉抵抗萎缩。”

据了解，NLRP3是一种称为炎症小体的多蛋白复合物中的关键蛋白质，它驱动先天免疫系统的炎症反应。

BioAge联合创始人兼CEO Kristen Fortney预测，“在介入性动物模型中，降低NLRP3通路活性可以延长寿命，预防或逆转与衰老相关的各种疾病。由于NLRP3抑制剂具有广泛的潜力，整个行业都在试图找出首先针对哪些特定适应症。随着多家公司的几个项目进入早期临床阶段，我们将在未来两年内看到初步成效。”

• 亨廷顿病中的剪接机制

PTC Therapeutics正在尝试不同的方式。他们利用剪接机制来降低亨廷顿蛋白（HTT）的产生。

据了解，亨廷顿病（HD）又称亨廷顿舞蹈病，是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，除了精神症状和认知改变，还伴有不自主的舞蹈运动。在西方人群中，HD 的患病率超过1/1000，亚洲人发病率较低。

PTC518被开发用于治疗亨廷顿舞蹈症，PTC Therapeutics正在进行一项由两部分组成的研究来测试PTC518。

第一部分已经显示健康志愿者的亨廷顿蛋白水平降低。第二部分目前正在进行中，是一项全球性研究，着眼于血液和大脑中的亨廷顿蛋白、RNA和蛋白质水平。

“我们确定了剪接修饰剂，它可以跨越血脑屏障，并在亨廷顿舞蹈症小鼠大脑的关键受影响区域中均匀降低亨廷顿蛋白水平。”公司执行董事Anuradha Bhattacharyya在会议期间说。

这一发现代表了潜在的范式转变。

“20年前，大多数人认为剪接作用是无法调节的。”PTC联合创始人兼CEO Stuart Peltz说。但是，RNA是一种“原始汤”型酶，可以形成具有催化活性的结构。“因此，这些结构就像蛋白质一样，形成小分子可以调节的口袋。”

深入研究后，他注意到5 '和3 '位点标记外显子/内含子边界的末端，结合并最终导致剪接的机制有一个特定的序列。

“大多数药企的化学库中缺乏剪接修饰方法正常工作所需的分子。”Peltz表示，“现在，20年后，我们可以观察基因中的每个剪接位点，看看它是否与特定的疾病状态有关。”

脊髓性肌萎缩症就是一个例子，亨廷顿舞蹈症和家族性自主神经功能障碍是其他可以通过调节基因剪接影响的疾病。

“我们想出了如何使用这项技术，并用小分子增加或降低产生的蛋白质水平来治疗疾病。”Peltz说。

• 多模式疗法

渤健正在采取多种模式来发现潜在疗法，渤健高级副总裁Anabella Villalobos表示，“专注于正确的靶点（蛋白质和/或核酸），才能最大限度地提高我们识别新药的成功率。”

通过确定最佳靶点，渤健“可以缩窄不可成药空间，扩大靶点空间，利用跨模式的协同作用，针对高价值生物靶点或途径为患者提供多种试验性选择。”Villalobos 说。

她解释称，渤健还可以针对与目标疾病相关的各种生物学假说，无论生物靶点的性质如何。这不仅提高了成功的机会，而且还通过潜在药物在联合使用时可能显示出互补的治疗获益来扩大治疗选择。

例如，小分子可以到达大脑，但调节非蛋白质靶标的能力有限。因此，渤健正在寻求调节RNA剪接的小分子。相比之下，生物制剂不容易接触大脑。

因此，渤健正在利用更长半衰期和高选择性的新技术来进入以前难以处理的疾病区域，例如抗体-寡核苷酸偶联物，Villalobos说。该公司还在将寡核苷酸疗法扩展到其它疾病。

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在前途未卜的Aβ路线上赛跑

最近，针对神经退行性疾病的基因疗法实现了不少突破：9月16日，蓝鸟生物的Skysona获FDA批准上市，成为首款治疗早期脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法。9月29日，Sarepta公司提交了SRP-9001的上市申请，若获批将成为第一个可用于杜氏肌营养不良患者的基因疗法。

相比前沿的基因疗法，基于抗淀粉样蛋白β假说的阿尔茨海默症疗法尽管非常可疑，但作为目前治疗阿尔茨海默症的救命稻草，依然是药企发力的主阵地。在Aβ路线越走越孤单的当下，渤健和礼来相互鼓励也相互拼杀。

渤健卫材宣布其阿尔茨海默病治疗药物lecanemab的3期临床成功后，主要对手礼来公司的压力和信心同步增加。

在礼来公司11月1日的第三季度财报电话会议上，高管们提前透露了Donanemab的试验结果，研究发现接受治疗的早期阿尔茨海默氏症患者的临床症状下降了27%，这为淀粉样蛋白β假说提供了额外的验证，正是该假说推动了礼来自己的Donanemab开发。与渤健卫材类似，礼来希望首先取得Donanemab的加速批准，估计会在2023年初到来。然后，该公司计划在明年年中之前完成3期试验后申请全面批准。有了Lecanemab的先行示范，礼来看好自家Donanemab的前景，但SVB Securities的分析师认为3期临床成功的可能性仅有40%。尽管如此，渤健礼来都在为明年的商业发布做准备。尽管三期数据未出，礼来也不甘示弱，高管利用季度简报向投资者保证Donanemab的市场份额。除Donanemab外，礼来公司还概述了其下一代淀粉样蛋白斑块靶向单克隆抗体Remternetug的进展。“我们有一个更广泛的3期计划，我们正在启动并关注Donanemab的临床终点，但我们对Remternetug的情况感到兴奋，”礼来神经科学部门负责人Anne White说。该公司的目标是招募约400名患者进行试验，预计Remternetug 3期临床完成日期为2024年3月。在阿尔茨海默氏症之外，礼来公司还披露了其从Prevail Therapeutics获得的一种基因疗法的临床挑战。据礼来发言人称，GBA01（前身为PR001）因“临床开发和预计发布时间的延迟”而记录了2.065亿美元的减值费用。GBA01是礼来在2020年斥资超10亿美元收购Prevail时得来的两种临床阶段药物之一。该药物目前正在分别针对帕金森病和2型高歇氏病患者进行两项2期试验。礼来还透露，正在对该药物进行第三次试验，针对非特定类型的高歇氏病。同样，在帕金森领域，2020年8月，渤健和Denali公司宣布达成一项协议，双方将在美国和中国合作开发和共同商业化DNL151，用于治疗帕金森病。该产品已于今年9月在我国获批临床。渤健将负责该产品在所有其他市场的商业化。

参考消息：

UPDATE: Lilly powers through final stretch in critical Alzheimer's race

NIH awards $147M to expand diversity in Alzheimer's research project

Biogen, BioAge and PTC Present Novel MoAs in Neurodegenerative Diseases

作者：Tim
主编：Mars排版：Ling