童年艰辛与认知受损风险的关系

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神经疾病包括认知损伤、记忆退化和痴呆，据世界卫生组织的数据，这些疾病已经影响了全世界约5000万的人群，对个人和社会都产生了沉重的负担。这些疾病源于遗传、环境和生理因素的共同影响，且后两者因素在发展的敏感期产生的影响最大。本文主要关注的是早期童年艰辛的生活经历对大脑发育异常的影响，这可能导致了个体对认知性脑疾病的易感性。本文介绍的是近来来自多科学领域的重大发现，尤其是人类研究和实验模型研究。这些发现表明，早期童年艰辛，尤其是在围产期的环境状态，会影响有关认知方面的大脑环路的成熟。重要的是，新的发现表明，支离破碎和不可预测的环境和父母抚养的不完善构成了一种新的强有力的逆境类型，它会影响大脑环路成熟的机制，并可能导致个体在随后的生命周期中对认知疾病的易感性。本文发表在Nature Reviews Neurology杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

思影曾做过多期童年逆境与儿童，青少年脑发育相关文章解读，可结合阅读，增加理解（个人比较推崇那两篇PNAS研究，已标红）：

研究背景：

神经疾病，包括认知缺陷、衰退和痴呆，在世界各地普遍存在，并对医疗成本和人类潜力的丧失这两方面都造成了巨大的损失。遗传因素已被证明影响整个生命进程中的大脑功能，并且这些因素，有时与早期生活经历相互作用，在认知和情感的结果中占据个体间差异的很大的比例。事实上，早期生活经历本身似乎在影响认知结果方面起着重要的作用。早期生活艰辛影响整个生命中认知和情感的健康和疾病的观点得到了强有力的流行病学证据的支持，早期生活艰辛与各种精神疾病之间的统计关系已被广泛地证明和评述。在承认认知缺陷和情绪缺陷之间的频繁重叠的同时，在本文中，主要关注早期生活艰辛如何调节整个生命周期中认知功能，包括儿童的记忆问题，中年的认知下降，以及晚期痴呆。对不良认知结果的研究所涉及的逆境类型包括：低社会经济地位(SES)、战争、饥荒、忽视和虐待，以及在孤儿院长大。

大型的前瞻性和回顾性研究为早期生活逆境促进认知缺陷的观点提供了支持。复杂分析已经推动了对先前存在的遗传和社会因素对传统的逆境的测量与认知结果之间关系的贡献的认识。认知指标包括儿童时期的学习成绩差和完成特定任务的能力下降，以及成年期认知功能的降低。在本文中描述了一些环境因素和经历在生命早期敏感时期对认知能力发展的影响，并提出了不良早期生活经历可能影响大脑成熟进而导致晚年的认知问题的新方面。

Fig1. 发育中的大脑遭遇的异常模式的环境信号是否构成了早期生活的逆境？

这一新的概念模型，包括来自人类的新信息和实验模型，集中在产前和产后早期人类发育和脑回路的成熟。箭头的宽度表示影响的强度。感觉脑回路，包括视觉和听觉网络，需要有图案的感觉信号（光和声音）来适当地加强和突触修剪，从而形成功能回路。我们认为同样的原理也适用于认知回路。这些回路的成熟可能需要在产前晚期和新生儿早期从母亲那里获得可预测和一致的环境信号。来自父母或环境的异常信号代表了一种潜在的途径或机制，通过这种途径或机制，早期逆境的许多方面（外圆）调节构成认知和复杂行为基础的结构和功能脑回路的成熟。这些暴露的影响取决于暴露发生的年龄、性别和发育阶段以及进行评估的年龄。除了成为神经和精神疾病已确定的早期生命危险因素的潜在中介外，父母和环境信号的支离破碎或不可预测的模式可能通过调节大脑回路的成熟对发育中的大脑产生直接影响，最终导致认知缺陷 。

在人类身上的前瞻性研究能够提供强相关性支持，并提供一般的因果性的和机制性的假设。然而，很难解释潜在的混淆变量：儿童从父母那里继承的基因，但父母的特征也可能影响个体出生在不利情况下的概率，如低社会经济地位（SES）。因此，为了确立因果关系以及研究这种机制，在动物模型中遗传变量能够得到控制。在过去的几十年中，几十篇文章记录了啮齿动物和非人类灵长类动物的早期生活艰辛所引起的记忆障碍。我们关注非人类灵长类动物和啮齿动物模型中的一些显著发现，包括表明啮齿动物早期生活艰辛会损害的证据在中年期间会逐渐影响记忆，并引起过早的记忆衰退。虽然动物模型在其对临床领域的迁移性方面受到限制，但结合强有力的人类研究，它们强化了这样一种观点，即：早期艰辛生活的某些方面会影响整个生命中的认知功能(特别是记忆）。

明确不良的早期生活经历影响大脑成熟以致认知功能异常的这一机制是非常重要的。一个核心问题是，这些影响是如何持续的以及它们如何随着年龄的增长而加剧的？本文回顾了已有的信息以及新兴的关于艰辛诱导的信号影响认知脑功能成熟的证据，并且讨论了这些效应发生和持续的潜在机制。我们强调技术进步的到来使这些基本问题能够得到更好的解决，以及临床问题和实验动物模型之间的建设性迭代，从而能够建立因果关系和机制。

人类研究

关于早期生活艰辛的人类研究关注低社会经济地位（Low SES），包括父母的失业和教育水平，以及战争、饥荒、忽视、虐待和机构抚养。这些研究涉及几种方法。

大型流行病学研究收集了在特定的逆境时期出生或长大的群体，然后与出生早或出生晚的群体进行认知测量的比较。例如，荷兰饥荒研究讨论了二战期间荷兰人口饥饿对产前营养不良造成的的影响。在产前经历过这种逆境的个体中，研究人员通过fMRI研究发现了加速大脑老化的标志，但中年时的认知功能不受产前营养不良的影响。在“大跃进”（1959-1961年）期间，中国进行的与饥荒相关的类似调查发现了受产前营养不良影响的人存在认知障碍。然而，这种影响仅限于在农村地区长大的男子，并且记忆本身不受影响。综上所述，这些研究对产前营养不良对晚年认知功能的影响只提供了适度的支持。

其他类型的研究考察了发展中国家和发达国家与社会经济地位相关的认知结果。在埃塞俄比亚、秘鲁和越南等发展中国家，发现严重贫困和父母教育与学生糟糕的学校表现有关。其他研究利用了斯堪的纳维亚卫生系统中常见的大数据集。这些数据集可以追溯到几十年前，不仅能够检验早期生活逆境与童年和青春期认知表现之间的关系，而且对成年期和中年期也能够检查。例如，来自芬兰东部的男性的纵向观察研究发现社会经济地位是中年期几种认知测量中的一个重要预测因素。然而，正如人类研究中经常观察到的那样，其他因素，包括遗传因素，在认知结果的变异中占很大比例。

一些调查研究利用了自然实验和随后的干预措施。在这些调查中，在社会抚养机构中如孤儿院监测抚养的婴儿和儿童的研究较为典型。因为孤儿院的婴儿失去照顾者的比率很高，尽管包括营养在内的物理因素并不缺乏，但是这些婴儿被剥夺了社会和情感上的互动。这些研究的结果是意义深远的：缺乏足够的个体的情感培养与严重的情感和认知问题有关，包括空间工作记忆、视觉识别和联想学习上的缺陷。此外，在随机、对照的Bucharest收养研究中，2岁或更早被家庭收养的婴儿比生活后期被收养的婴儿在认知结果方面要好得多，这表明生命的前2-3年是易受父母剥夺影响和神经可塑性能够恢复的关键时期。

逆境在儿童生命的最初几年与后来的童年和青春期的不成比例的重要性这一概念，得到了有关贫困在儿童生命的各个阶段所产生的影响的相关研究的支持。早期贫困比童年中后期的贫困更能预测后来的认知成绩——这一影响很难用遗传因素来解释，因此，支持了逆境本身的影响。

许多关于早期生活逆境和认知功能的大型前瞻性研究正在美国、欧洲和世界其他地区进行。这些研究通常招募婴儿和儿童（或在产前生活期间开始），并跟踪他们的发展，直到青春期或成年。这些研究的中心是常规人群或受过创伤的人群，如亚特兰大市内人群。这些研究在人口统计、种族背景和结果测量方面各不相同，并且许多研究包括神经成像以及激素和心理测量。总之，这些研究揭示了早期生活逆境的性质和时间，这对影响记忆和其他认知功能参数以及潜在大脑网络提供了重要的线索。

一些研究人员发现早期生活逆境对中年认知功能下降的影响；然而，这种关联性还没有被一致地观察到。另外，相关研究发现，早期生活贫困、压力和虐待与晚期痴呆症有关。许多人类调查中一个固有困难是无法将儿童的内在（遗传）能力与环境的影响分开。另一个固有的复杂性是基因与环境的相互作用，在这种相互作用中，具有不同遗传组成的个体（例如，含有特定的基因变异）可能对早期生活逆境做出不同的反应。参与这些相互作用的遗传因素包括脑源性神经营养因子(BDNF)基因的Val-met变异体，以及编码5-羟色胺转运体、促肾上腺皮质激素释放激素受体、糖皮质激素受体相互作用蛋白FKBP5和电压依赖性钙通道CaV1.2的基因变体。

几个研究小组已使用纵向方法，试图解决预先存在的因素的难题，以应对逆境问题。典型的是the Lothian Birth Cohort研究和Danese等人的研究。在Lothian研究中，1936年阿伯丁出生队列中的儿童在11岁时接受了记忆和认知测试，以调查他们的智力水平，并记录了他们的社会经济地位。这些人在晚年（例如，60岁和70岁）时被重新招募。因此，这些人的儿童期智力、社会阶层、教育、生活课程、社会流动性、记忆测试表现和晚年记忆下降都得到了评估。童年时期较高的社会经济地位和智力预测了晚年更好的认知表现。在受教育较少的个体中，记忆下降的轨迹更陡峭，这种关系与儿童的智力能力、SES、性别和社会流动性无关。作者的结论是，遗传学和早期生活逆境(低SES)都对晚期记忆缺陷和衰退有重要贡献。重要的是，早期智力数据的可用性有助于区分早期逆境和先天能力的相对贡献。

最近Danese和合作者利用前瞻性研究收集的两个队列的数据，分析了认知问题与儿童受害之间的联系。这些研究人员得出结论：受害本身对认知结果的贡献相对较小，其中大部分是由创伤前能力和被认为是混淆的因素预测的，包括低SES。

到目前为止所讨论过的研究都表明，传统的逆境测量与认知结果之间的联系存在于群体层面；然而，逆境和认知结果之间的确定关系和性质并不是直截了当的。虽然童年时期的创伤和受害解释了认知结果的少数变异，但遗传因素和基因-环境相互作用可能是主要的贡献者。认知能力下降的证据出现在儿童早期，如上所述，没有充分解释遗传因素和基因-环境相互作用。值得注意的是，认知能力的降低往往先于受害。综上所述，这些事实表明，发生在围产期和婴儿期早期的生活经验的其他尚未考虑的方面，再加上遗传学和基因-环境相互作用，对认知结果产生了至关重要的影响。这一假设使我们需要重新审视早期逆境的结构。

从调查人员的角度进行评估，早期生活逆境通常等同于身体和情绪压力。然而，早期生活逆境也可能被认为是破坏认知回路正常成熟的任何因素，而不管是否存在传统的‘压力’。除了内在和时间有序的基因表达方案，感觉脑回路的成熟需要来自环境的有图案的感觉信号，例如视觉和听觉回路中的光和声音模式（BOX 1）。

BOX1 ：脑回路的构造和损坏

上述图描述的是复杂的涉及行为的大脑环路的协调活动，这些环路整合了分子、细胞、突触和网络水平的信号 。神经疾病可由特定脑回路的功能障碍引起，这源于遗传危险因素和环境影响，后者特别发生在敏感的发育期。脑回路的一般框架是通过协调突触前和突触后神经元基因表达的程序来确定的。然而，在大多数发育时期，脑回路是不成熟的，不同的脑回路在不同的个体发育时期内成熟，感觉回路通常先于认知性脑功能的网络。以前额叶皮层为中心的执行功能回路被认为是最后一个成熟的回路之一。

大脑回路的成熟和精细化的特点是通过活动依赖的突触成熟和修剪建立稳定的细胞间连接，以及整合和协调出现的大脑网络来驱动行为。环境衍生的感觉信号影响感觉脑回路的发展；例如，需要光和视觉模式来建立一个正常运作的视觉回路，通过小胶质细胞介导修剪‘外来’突触。这种关键的成熟过程发生在啮齿动物生命的前几周的一个确定的敏感时期，一个类似的声音和音调依赖性的加工发生在听觉回路的成熟过程中。来自环境的缺失或异常信号被认为驱动了这些感觉脑回路的异常成熟，导致持续的异常连接和功能，很难在“可塑性”敏感期后逆转。本文建议，类似的原则适用于构成认知功能的大脑回路的成熟，包括记忆。 这些回路的适当成熟需要在生命的头几年有可预测的信号。不可预测和支离破碎的环境信号可能会破坏这一过程，导致发展、成人生活和/或老龄化期间的认知问题。

这些观察提出了来自环境的异常信号模式可能导致大脑回路，包括认知回路被破坏的可能性。最近的证据为这一概念提供了支持。一项对没有接触过其他常规逆境的婴儿和儿童的前瞻性研究表明，母体衍生的感觉信号的可预测程度与2岁时的认知表现和7岁时的记忆呈正相关。当模型中包括典型的逆境度量，包括SES和产妇抑郁时，这些相关性就会持续存在。在一个种族和人口上不同的前瞻性队列中的第二项研究确定了婴儿期环境信号的不可预测性与认知结果之间的关系。

这些新的研究揭示了一个额外的维度，早期生活逆境的构造模式，这不同于它的“压力”定义，这里指的是在生命的早期混沌不可预测的经验信号模式。这种模式的例子包括不一致、支离破碎或中断的产后母婴护理行为或混乱的家庭，这些信号给婴儿和儿童的感官输入产生了许多变化。这些模式可以被测量、量化和定义为熵率。值得注意的是，逆境的早期时间与上面描述的布加勒斯特研究是一致的，这表明发育中的大脑在生命的前两年特别容易受到环境和照顾者信号的影响。早期逆境的这一新方面可能解释了认知结果中的很大一部分变异，而这些变异并没有被遗传因素或典型的逆境测量所解释。

动物研究

动物模型允许探讨不良早期生活经历与认知问题之间的因果关系。这种调查已经在非人类灵长类动物以及啮齿动物模型中进行。在黑猩猩中，由同龄人抚养是一种模拟机构护理的范式，结果发现这会导致认知发展受损。在幼年恒河猴中，类似类型的早期逆境导致记忆的几个方面的复杂缺陷，这与fMRI 研究中发现的上胼胝体体积的选择性减少有关。

这些灵长类动物的研究使因果关系得以建立；然而，为了通过分子和介入方法探索特定的机制，啮齿动物模型提供了快速发展、获得组织、低成本、遗传同质性和新的遗传工具的优势。许多调查，使用一系列的早期生活逆境模型，已经进行了啮齿动物的研究。其他文章已经对这些啮齿动物模型的研究进行总结，并重点关注的是早期生活逆境对生活后期认知功能的影响，在这里我们只介绍一些显著的发现。

虐待性产后母婴护理对学习方面的影响在发育早期就变得明显，并与涉及杏仁核的情绪认知回路的异常功能有关。尽管获得了相互矛盾的结果，但几个研究小组都报告了早期被母婴分离的成年大鼠的空间记忆缺陷。一种重要的慢性早期逆境范式，包括在有限的笼子中模拟贫困，也会引起大鼠的空间和识别记忆的损伤。这些缺陷最初是在中年期间观察到的，并与突触增强受损和神经元受损和突触的大量丢失有关。记忆问题似乎是渐进的，或许表明过早的记忆衰老，这和人类研究中发现的结果类似。使用改进后的认知测试对青春期的大鼠进行测试，在暴露于早期生活逆境的大鼠中发现了发现了海马依赖性的记忆的问题，MRI结果显示，在这些动物中背侧海马体积减少和海马内连接受损有关。

啮齿动物的早期生活逆境，就像人类一样，很可能是多因素的，它导致这些动物的幼年期、青少年、中年和老年期的认知问题的机制尚不完全清楚。许多工作都集中在BDNF等增长因素的潜在缺陷上。此外，逆境通过无序的突触强化和破坏认知所涉及的脑回路的成熟这一概念随着新的成像和跟踪方法的出现而获得了信任，在下文将更详细地讨论。因此，动物模型有助于促进我们对早期生活逆境与认知功能之间关系的理解。然而，根据定义，这些模型不能捕捉人类所看到的精神疾病的全部复杂性。因此，我们不能声称动物模型是特定神经精神疾病的模型；相反，它们仅仅只是研究这些疾病的模型。

早期逆境的各个方面

人类和实验性数据都表明逆境的性质对发育中的大脑会产生明显的影响。例如，在发达国家，低SES与认知绩效之间的关系是最稳健的，在发展中国家则是可变的。此外，婴儿和儿童可能接触到不利情况的身体和情感方面，如流离失所、战争或贫困，但不利的早期生活经历的情感方面似乎对认知结果最为突出。

在敏感的早期生活时期，包括产前和产后时期，对发育中的大脑的环境信号由母亲过滤和传递。人类早期生活中的大多数逆境来自于产后母婴护理模式的异常，这包括从不一致和缺乏敏感性到完全忽视的多种状态。完全缺乏产后母婴护理对认知和情感发展有灾难性的后果，这在对社会抚养机构里的儿童的研究中已经发现。此外，一系列可靠的工作解决了产妇行为的特定方面与神经发育之间的关系。许多工作集中在情绪结果上，但报告也将母体衍生信号的各个方面与婴儿和儿童的认知表现联系起来。这种联系的因果关系已经出现在实验性啮齿动物和非人类灵长类动物实验中，其中减少或异常的产后母婴护理模式会导致青春期和成年期的记忆问题。正如在上面关于人类研究的一节中所讨论的，本文提出了早期逆境构造的一个额外维度，即：来自父母和环境的经验信号的混乱、不可预测的模式会导致认知脑回路的成熟过程受到破坏。对没有接触过其他常规逆境的婴儿和儿童的前瞻性研究表明，母体衍生的感觉信号的不可预测程度与2岁时的认知发展和7岁时的记忆有关。这些相关性在典型的逆境测量之后持续存在，包括SES和产妇抑郁。

由于父母信号支配着发育中的婴儿和儿童的环境性质，异常的母体衍生信号很可能构成一种早期逆境。母亲的行为将受到她身处的环境的影响，她可能会把这种普遍的环境逆境传达给她孩子的发育中的大脑。

潜在机制

早期生活的逆境直接调节大脑的发展，部分是通过编码行为相关的转录因子的应激激素，如皮质醇及其受体。

复杂的认知和情感行为产生于大脑环路的协调功能。在发育过程中，大脑环路的建立和成熟是在敏感或关键时期由显著的感觉信号调节。这一过程涉及由分子线索引导的突触的形成，然后根据神经元的活动选择性地加强或修剪突触：一般来说，活跃的突触变得加强，不活跃的突触被修剪。在感觉回路中促进突触丢失或增强的信号是已知的，它们分别包括视觉和听觉回路中的光和声音模式。相反，有助于记忆和应激反应等基本功能的环路成熟的特定信号，以及这些信号中的干扰破坏大脑回路成熟的机制尚未确定。来自父母的感觉信号可能促进这些回路中突触的加强或修剪。因此，不稳定的、不可预测的信号可能通过神经突触的强化和修剪而导致这些回路的成熟异常。

参与记忆表现的神经环路集中在海马上。在人类和啮齿动物的出生后早期，海马结构经历了重要的生长和成熟。几个研究组发现，在暴露于早期生活逆境的啮齿动物中，海马中的树突、树突棘和突触丢失过多。同样，在非人类灵长类动物和人类青少年和成人中暴露于早期生命创伤后海马体积减少。许多现有的研究是回顾性的，这引入了许多潜在的变量。然而，正如在下一节中所讨论的，前瞻性研究已经证实了早期生活逆境与脑环路发展的神经成像测量之间的关系。

关键和新颖的研究工具

在青少年、成人和老年人中可视化记忆相关环路的体积和连接的变化为相关研究提供了一个强有力的工具，以促进我们对早期生活逆境在神经认知疾病中的作用的理解。可见的变化可以帮助描述潜在的机制；例如，约40%的皮质体积是由树突组成的，体积损失可能意味着参与连接的神经元的丢失或发育不良，包括树突状分支和棘。此外，使用非侵入性的方法来可视化脑回路结构是非常有用的，这对于神经环路的追踪以及澄清早期逆境结果中性别差异的潜在基础是非常有用的。Figure2证明了大脑回路中连接的性别特异性差异；此外，它还表明，这些回路的成熟率在男孩和女孩之间是不同的。因此，在特定年龄的逆境可能会对男孩和女孩产生不同的影响。一个重要的问题是新生儿逆境对记忆相关环路的影响是否是静态的，甚至是随着时间的推移而可逆的，或者早期逆境所启动的过程是否是渐进的和/或与中年和衰老中的衰老过程相互作用。

另一个优化成像方法以研究逆境相关神经后遗症的动力是这些方法跨越物种间运用的能力。相同或类似的成像方法可用于人类和灵长类或啮齿动物模型，从而有助于确定早期生活逆境与认知结果之间关系的共同基础。然后，在动物模型中可以探讨逆境引起的大脑结构变化的因果和机制性质，从而能够对人类的类似机制作出推论。非侵入性成像还应允许纵向评估任何药理学或行为和生活方式干预的效果。

成像技术和相关分析的主要创新，包括数据驱动和强大的计算方法，推动了对逆境相关认知-特别是记忆-问题的研究。对人类海马形成的体积分析最初进行了回顾性分析，其中一些研究确定了经历过早期逆境的青少年、成人和老年人的体积减少。然而，对特定人群的回顾性研究容易混淆，后来的研究未能重复这些发现。最近，前瞻性的方法旨在阐明早期生活逆境与脑回路发展的成像测量之间的关系。这些研究证实，皮质区域和海马的体积减少与逆境有关，与神经元树突发育不良或丢失一致。这些发现表明，早期生活逆境的影响，除了对遗传因素的主要影响外，在控制皮层和海马体积及其对早期生活创伤的反应上也是存在的。

Figure2 连接组学分析揭示了脑回路发育和成熟的性别特异性

      上述图描述的是基于MRI连接分析分别在年轻女性（a）、老年女性（b）、年轻男性（c）和老年男性（d）中进行的。连接是通过有效连接强度来表示的：低（0.20-0.39），中（0.40-0.49）和高（>0.60）。黑色箭头是正向的有效连接，红色箭头是负向的有效连接。眶额叶（OFC）作为体现青少年期大脑成熟的一个主要节点，似乎在男性和女性之间存在发展上的不同。例如，从初级视觉区域(V1)到眶额叶（OF）的连接存在于年轻而不是年长的女孩和年长而不是年轻的男孩。在评估早期逆境对大脑发育的影响时，必须考虑到这种不同的发展模式。连通模式值得注意的是，在年轻的男性中连接密度相对较高且为后向分布，而在年长的男性中存在的是前向移动的连通性。年轻女孩表现出与年长男孩相似的连接性的前后分布，但分布更平衡，年长女孩表现出整体连接密度较低的连接性的前移模式。

      Cin,扣带回皮质；Cun，楔形/楔前叶；EC，内皮层；H，海马；IF，额叶下皮层；IP，顶叶下皮层；SP，顶叶上皮层；T，颞联合皮层；V2，次级视觉皮层。

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一些研究者也通过使用扩散张量成像(DTI)及类似的改进型方法（如DSI等）探讨了大脑中的结构连通性。脑区之间的联系的改变是记忆加工的基础，这一结论已在涉及记忆丧失和痴呆的神经疾病中得到证据的支持。前瞻性分析发现，在经历过大量早期生活贫困的女孩中，全脑网络组织的效率降低了，这表明存在性别特异的易感性。经典的DTI方法主要集中在描述海马和其他脑区之间的白质连接（束），但高分辨率的海马内DTI也被使用。在人类研究中，这种方法可以使特定的记忆函数被分配到海马结构中的离散部位。此外，Leal和Yassa报告了衰老和痴呆对结构连接的影响。在啮齿动物模型中，海马内DTI利用海马神经元顶端树突的有序排列，特别是在CA1区，这对于空间记忆的处理是必不可少的。高分辨率、高磁场扫描仪已经发现了这些树突（可能是它们的突触）在早期生活逆境后的无序和丢失。有趣的是，这些主要的连通性变化伴随着相对较小的体积损失，这表明了使用连通性和网络来评估早期逆境引起的严重的记忆问题的生物基础是有效的（至少在实验动物模型中是如此的）。

连接组学，结构和功能神经元网络和环路的研究，已经彻底改变了理解神经疾病的方法。早期逆境不影响单个神经元、一组神经元或定义某个区域，早期逆境现在被认为会影响大脑回路和节点以及它们相互作用所产生的特性。

这些方法在物种间的应用有望在实验模型中建立可控的早期生活逆境，并将其结果与人类假定的早期生活经历与认知之间的因果性模型进行比较。在小鼠中，还可以使用各种病毒追踪和环路操作技术来探测神经环路。无论是解剖学上还是分子学上定义的脑连接都可以被检查。逆境对轴突和突触连接的影响包括它们的强度问题都可以被解决。化学遗传学或光遗传学激活或阻断这些脑连接可能被用来测量早期逆境对特定脑回路功能的影响，尽管这些技术尚未正式应用于早期逆境诱导记忆功能变化的研究。

表观遗传学和甲基化生物标志物

局限于一个相对较短的发展时期的逆境的影响是如何持续下去的，甚至可能在整个生命中取得进展？表观基因组学和相关研究领域的概念和技术进步正在帮助我们回答这个关键的、临床相关的问题。

单个神经元的行为是由特定基因在精细编排的序列中的表达控制的，这些序列控制着分子的表达、运输、相互作用和降解，从而驱动细胞通信的复杂机制。这些协调的基因表达方案是由表观遗传效应控制的染色质-一个由DNA、组蛋白和多种相互作用的蛋白质组成的复合物来控制的。表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和RNA甲基化的新概念。这些内容在其他地方得到了广泛的综述。在这里，我们提出的证据表明，早期生活逆境导致神经元功能的“再编码”，并通过表观遗传介导的基因的改变完成最终表达。本文主要关注海马和前额叶皮层的神经元，它们是记忆和执行功能的核心。

在人类研究中，大多数直接涉及基因表达改变的研究都使用了死后组织，尽管有些研究使用了从癫痫手术患者身上切除的组织块，而大多数关于早期生活逆境影响的研究都集中在精神问题上。在包括灵长类在内的实验模型中，越来越多的文献通过使用复杂的方法，包括RNA测序、核糖体标记(Ribotag)和染色质免疫沉淀测序(芯片-seq)，记录了海马和前额叶皮层主要的逆境诱导的表观基因组变化。数据驱动的分析和生物信息学被用来确定可能导致神经元缺陷的重要基因组和分子通路，以及可能驱动基因表达大规模变化的转录主调节因子。充满压力的早期生活经历被认为是通过糖皮质激素受体来编码神经元，糖皮质激素受体作为转录因子发挥作用。另外的关键转录主调节因子正在被发现的进程中，包括同源盒蛋白OTX2和RE-转录因子。一些研究采用了假设驱动的方法，集中在早期生活逆境对单个基因或基因集表达的影响，特别是那些参与突触生长和神经元连接的基因。动物模型的研究已经确定了许多导致神经元缺陷的途径，这可能是记忆问题的基础。然而，需要更多的工作来将这些发现转化为临床上预防逆境引起的人类认知缺陷。

为了进行治疗干预，需要尽早确定存在逆境相关认知问题风险的个体。上述成像方法有望确定认知或情感障碍风险的预测生物标志物，但另一种途径涉及研究外周细胞的表观遗传标记，特别是DNA甲基化谱（甲基组学）。DNA甲基化谱随年龄的变化而变化，并被认为代表一个生物老化时钟。虽然颊拭子衍生细胞或外周白细胞甲基化谱与皮层和海马神经元甲基化谱之间的关系是有限的，但加速白细胞DNA的“甲基化年龄”可能预示着神经疾病，特别是认知功能下降和痴呆。越来越多的研究正在比较暴露于早期生活逆境的个体的DNA甲基化特征和具有明显最佳婴儿期和童年的个体的特征。这些研究包括儿科、成人和老年群体。只有少数研究发现甲基化特征与认知能力下降之间的关联。在这些横断面研究中，很难确定认知缺陷和痴呆的预测生物标志物，这是由于个体之间差异难以被有效控制而导致的。纵向和内部的比较研究越来越多。这些比较有望发现甲基化模式，这可能是以后生活中的认知问题或痴呆风险的预测指标。

潜在的干预措施

潜在的干预措施、不良的生活经历影响了美国近50%的儿童。由观察和介入研究所驱动的政策的主要目标是减轻儿童贫困，但我们防止其他类型的早期逆境的能力有限。因此，减轻逆境相关神经疾病的努力，包括记忆衰退和痴呆，可能应该集中在影响产生前。对任何干预至关重要的关键问题与它的时机有关：当逆境最深刻地影响认知时，敏感发育期的持续时间是多少，我们能在多晚的时候扭转由此产生的缺陷？

目前，这两个问题尚未得到明确的答案，但重要的数据正在出现。人类记忆回路在婴儿期和儿童时期是进化的已经被证明。对罗马尼亚婴儿和在孤儿院长大的儿童的开创性研究表明，生命的头两年是对逆境影响特别敏感的时期，尽管有证据表明逆境对整个童年的认知功能是累积影响的。在实验动物中，记忆环路和功能正常发展的关键期已经被准确识别。动物模型的研究提高了我们对形成这些关键期的机制的理解。虽然人类和啮齿动物大脑的发育阶段并不精确相关，但对不同物种间记忆推动海马结构的形成性已进行了比较评估。

关于干预措施可能有效的时间框架方面，孤儿的研究表明，出生24个月后进入抚养家庭的婴儿的认知恢复低于出生后较早接受抚养的婴儿。同样，在实验模型中，使用药理学和表观遗传方法的早期干预可以在逆境中恢复记忆，而后来的干预则不那么有效。总之，这些发现表明，敏感期对神经元和环路的可塑性是极为重要的。

控制记忆相关环路的敏感窗口的机制尚不清楚；然而，从听觉环路中敏感周期的研究中获得了主要的见解。在啮齿动物听觉系统的发育过程中，有一个关键时期，在此期间，模块化的感觉听觉输入控制着丘脑皮质听觉回路的成熟。异常的神经元活动，如癫痫发作，在此期间会破坏环路的成熟。最近，一些优秀的研究已经确定了关键期的神经生物学基础，使其扩展到更晚的年龄。现在的研究发现已经证明关键期的机制为几个感觉脑回路，且在以海马为中心的记忆环路的证据也已经被发现。与听觉系统相似，异常神经元放电（癫痫发作）和支离破碎或不可预测的感觉输入破坏了记忆和情绪的基础环路的成熟。综上所述，这些观察表明，延长或重新打开记忆环路的关键期可以逆转或防止早期逆境造成的记忆缺陷（但如何能够“重新打开”一个可能已经结束的时期将是一个巨大的问题）。

总结：

本文指出，早期生活逆境与神经健康和疾病之间的相关性已经得到了强有力的流行病学证据的支持。但这种相关性的本质是复杂的：虽然遗传因素清楚地调节了逆境对神经结果的影响，但逆境对各种基因型的不同影响是显而易见的，这表明环境因素在塑造认知方面起着重要作用。

动物模型和特定人群的前瞻性研究的有力证据表明，早期生活逆境的各个方面都会影响大脑认知的发育和功能。在生命的头几年生活中面临逆境对认知结果的发展有最深远和持久的影响，这与发展的敏感期是一致的。

值得注意的是，本文一个重要的观点是我们对早年逆境本质的看法正在不断变化。除了贫困、虐待和忽视外，对发育中的婴儿来说，不可预测和混乱的父母和环境信号正在成为其早期逆境的重要贡献者。这些因素不一定与其他类型的逆境共存，却可以帮助解释童年时期认知结果变异的很大一部分（这强调了父母为儿童创造一个稳定的、有效的成长环境的重要性，较差的生活经济地位的影响很可能会被稳定和有效的父母环境所影响）。

早期生活逆境影响大脑的机制是众多的，可能包括调节与压力相关的过程。新的技术，特别是表观基因组技术和神经成像技术，正在增加我们对早期生活逆境对脑回路成熟、基因表达和单个神经元和神经元集合功能的影响的理解，这些影响对了解认知和其他复杂行为至关重要。

但文章也指出，目前仍旧许多问题未解决，并应当成为今后研究的主题。例如，随着认知环路的组成部分在不同年龄成熟，不同类型的结果（例如，执行功能VS记忆)是否存在不同的暴露敏感的年龄？此外，认知回路的基本性别依赖差异及其发展是怎样的? 性别如何影响早期逆境后认知问题的脆弱性和表达？最后，如果在生命早期支离破碎、不可预测的环境和父母信号会导致认知问题，那么父母手机的使用是否会破坏婴儿的感官信号模式，从而构成一种新的逆境形式？

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