JAMA Psychiatry：怀孕后家庭功能不良与儿童青春期前行为和皮质下大脑发育的关系

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      前言：家庭功能不良(这里的功能不良指的是一种潜在来自家庭良好环境被破坏所带来的压力，这种功能不良可能来自于多个方面，并且对怀孕后母亲及产后儿童的影响是多个层次的，因此以功能不良来代指这些来自于家庭的不良影响)与儿童行为之间的联系可能是长期的，并且与一个人晚年的福祉相关。大脑发育的变化是否是青春期前行为关联的基础，是否有助于识别脆弱期尚不清楚。

家庭功能不良会影响儿童的发展。家庭功能不良通常包括但不限于高度冲突、缺乏凝聚力、组织混乱和糟糕的沟通质量。先前对儿童大脑发育的研究强调了童年不良经历的严重性和长期发展后果，通常是由于高危儿童样本中不良的父母教养和父母压力所导致的。目前尚不清楚:

(1)为什么这些负面影响会持续到整个童年;

(2)多大年龄的儿童最容易受到家庭功能不良的影响;

以及(3)这是否适用于普通人群中家庭功能不良的情况。作为一种强有力的压力源，糟糕的家庭功能会干扰孩子调节压力生理的能力，并可能与典型的大脑发育障碍有关。

产前紧张的生活事件以及孕期母亲的焦虑和抑郁会增加孩子出现社会情绪和认知问题的风险。动物和人类的临床前研究表明，下丘脑—垂体—肾上腺轴在调节母体应激对胎儿大脑的影响方面发挥了作用。此外，脑成像研究表明，母体应激与儿童边缘和额颞部结构的变化有关。还有大量文献表明，成人和儿童的应激诱导应激激素的产生，导致大脑功能的调节。怀孕和儿童时期的临床前研究表明，海马体非常容易受到早期应激体验的影响，因为它含有高密度的糖皮质激素受体和持续的产后神经发生。

在一项关于同卵双胞胎与创伤暴露不一致的临床研究中，Gilbertson等人发现，患有持续性创伤后应激障碍(PTSD)的退伍军人的海马体体积比没有PTSD的退伍军人要小。然而，患有PTSD的退伍军人中，无创伤暴露的同卵双胞胎的海马体也较小。因此，较小的海马体也可能表明先前存在的家族易损性因素，在创伤性暴露事件中容易出现病理性应激反应。

我们在类似现象的理解上仍然存在一些差距。首先，以往研究中暴露评估的时间长短各不相同，很少重复评估暴露。需要对家庭功能进行反复测量的大规模后续研究，以确定是否存在特定的脆弱时期。第二，在一般人群中，很少有前瞻性研究能够证明大脑结构变化是否在童年逆境和适应问题之间的联系中起中介作用。最后，大多数研究只关注母亲对家庭功能的报告，增加父亲对家庭功能的报告或许会获得家庭功能的不同方面的信息，或者以不同的方式影响儿童。

作者进行了一项神经影像随访研究，研究怀孕后家庭功能不良与儿童青春期前大脑发育的关系。主要假设是，出生前家庭功能不佳与童年后期海马体和杏仁核体积较小有关。作者推测，这些皮质下体积将在10岁时调节产前父母环境暴露与青春期前问题行为的测量之间的联系。在初步分析中，作者检查了整体大脑结果指标，即总脑体积、总灰质和大脑白质体积，以及海马和杏仁核体积。这代表了分层方法的第一步，只有在第一步中发现的任何关联在子结构中得到进一步测试的情况下，才会进行二次分析。本文发表在JAMA Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

思影曾做过多期母亲孕期与儿童脑发育相关文章解读，可浏览以下链接增加理解，获得一定的启发：

方法

被试

这项基于人群的队列研究于2002年4月至2006年1月进行，被嵌入到Generation R系列研究中。Generation R研究是一项针对多民族城市人口从胎儿期到成年期的前瞻性队列研究。这项研究旨在确定从胎儿时期到青年期的正常和异常生长、发育和健康的早期环境和遗传原因。所有参与的孕妇居住在荷兰鹿特丹，预计分娩日期在2002年4月至2006年1月之间。数据分析时间为2019年3月1日至2019年6月28日。

在8879名怀孕期间登记的孕妇中，排除了1266名没有伴侣数据的母亲和490名家庭功能数据缺失的母亲，剩下7123对合格的母子对和4561名积极参与的父亲。我们随机排除了32对双胞胎中的1对兄弟姐妹。来自儿童晚期评估波(即平均儿童年龄为10岁)的数据包括研究中心访问、问卷调查和磁共振成像(MRI)评估。排除了另外657名影像数据质量差儿童后，最终样本包括2583对母子(见图1)。

图1.纳入研究样本的过程

测量方法

家庭评估设备

使用家庭评估设备(FAD)的一般功能分量表评估家庭功能，FAD是一种有效的家庭健康和病理自我报告测量方法，由12个项目组成(结果得分范围从1 =完全没有到4 =家庭功能不良)，得分较高表明家庭功能不良。母亲和父亲都在妊娠20周(孕龄18-25周)和孩子10岁(儿童晚期)时完成了该测量。此外，母亲在孩子6岁时(童年中期)完成问卷调查。FAD使用荷兰语术语gezin，仅指核心家庭(即兄弟姐妹和父母)。

儿童问题行为

1.5至5岁儿童行为检查表和6至18岁儿童行为检查表用于获得儿童情绪和行为问题的标准化父母报告。作者使用连续的总问题分数(所有问题项目的评分总和；分数范围从0[不真实]到1[多少或有时真实]或2[非常真实或经常真实]，分数越高表明10岁儿童的情绪和行为问题越多)作为结果衡量标准。

图像采集

当儿童10岁时，所有图像都是在相同的3T 750wDiscovery扫描仪(GE Healthcare)上使用相同的序列采集的。高分辨率T1加权结构磁共振成像数据是使用冠状反转恢复快速破坏梯度回忆序列采集的。结构磁共振成像数据通过FreeSurfer分析套件6.0版进行处理。

协变量

核磁共振成像的儿童年龄(基于出生日期)和性别从出生记录中获得。母亲和父亲的年龄以登记时为准进行评估。父母的种族/民族、教育、吸烟情况、饮酒情况、产次、婚姻状况和父母的精神病理学(使用简要症状清单的总分)在产前使用自我报告问卷进行评估。在孩子3岁时使用父母-孩子冲突策略量表(一份由父母填写的自我报告问卷)评估严厉的父母教养方式。

数据分析

数据的统计分析从2019年3月1日至2019年6月28日进行。首先计算了描述性统计数据和父母在不同时间点报告的不良家庭功能评分之间的相关性(表1)。然后，通过单独的线性回归确定在每个时间点评估的母亲和父亲家庭功能与儿童大脑形态之间的预期关联。作者运行了所有的模型，调整了之前提到的所有基线混杂因素，包括母亲和父亲的精神病理学。儿童性行为和家庭功能不良之间的相互作用是在一个单独的步骤中进入模型的。此外，使用结构方程模型来测试产前父母家庭功能，其具有与青春期前大脑形态学相关的潜在结构。类似地，根据父母报告的儿童问题行为，构建了一个潜在的结构。

表1.家庭功能不良的母亲和父亲报告之间的相关系数。

这项研究中使用逐步分层的方法来限制比较的次数。总脑体积、脑白质和灰质体积、杏仁核和海马体积与家庭功能不良相关。如果观察到与这些大脑测量的任何关联，随后进行子结构分析，以便于解释基于主要假设测量获得的结果。图3中显示了主要和次要脑测量的可视化。错误发现率用于调整多重比较。作者调整了5个结果的多重假设检验，即：总脑体积、总灰质和脑白质体积、海马和杏仁核体积，以及多重检验校正中的2个相关暴露期(产前和幼儿期)(10次比较)。此外还使用与大脑结果相关的不良家庭功能测量的重复测量来测试对逆境高度敏感性的潜在时期。

图3.主要和次要脑形态学列表。

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接下来，作者测试了是否有任何皮层下脑结构介导了产前母亲报告的家庭功能不良和10岁时青春期前问题行为因素之间的联系。为此，他们使用了一个中介分析框架，提供了自然直接效应大小、自然间接效应大小和总效应大小的估计值。当儿童年龄为1.5岁时，所有模型都针对基线混杂因素和儿童问题行为进行了调整。对反向概率权重进行了测试，以纠正任何未能随访的被试。在敏感性分析中，所有左右半球的微结构都用于各自的体积（表2和表3）。计算了非标准β系数和95%置信区间。潜在混杂因素的所有缺失值(最大百分比，母亲精神病理学= 10.8%)均使用多重插补进行插补。统计显著性设定为小于0.05的双侧P值。所有的分析都是使用SAS 9.4版进行的。

表2. 不良家庭功能与大脑半球分层的脑形态学显微结构测量之间的联系。

大脑半球分层的FAD和脑形态学结果的线性回归分析。β系数取自10个推定数据集的平均值。根据儿童年龄、儿童性别和总ICV(总颅内体积)调整模型。

表3.家庭功能不良和脑叶测量之间的联系按半球分层。

按半球分层的FAD和lobar测量的线性回归分析。β系数取自10个推定数据集的平均值。模型根据脑部MRI扫描时的儿童年龄、儿童性别和总ICV(颅内总体积)、母亲年龄、种族、教育程度、产次、婚姻状况、母亲精神疾病、吸烟和饮酒情况进行调整。

结果

关于父母的社会经济因素、父母的心理病理和儿童在MRI扫描时的年龄的描述性样本特征如表4所示。2583名儿童(平均年龄[标准差]10.1[0.6]岁；1315名女孩[50.9%])。父母的数据包括2583名母亲(31.1[4.7]岁；1617名[62.6%]荷兰种族/民族)和1788名父亲(33.5[5.3]岁；1239名[69.3%]荷兰种族/民族)。

表4.基线特征。

A.表示1项或多项分析中包括的子项。

b.值表示为连续测量的平均值（标准差）和分类测量的频率。

c.其他西方类别包括欧洲，美国西方（包括北美），亚洲西方（包括印尼和日本）和大洋洲。

d.非西方类别包括土耳其，摩洛哥，苏里南，安的列斯，佛得角，非洲亚洲（印度尼西亚和日本除外），南美和中美洲。

e.平均值（标准差）用于计算父母的心理病理学评分，范围从0（完全没有）到4（极高），得分越高，表明精神病和心身症状越多。

f.平均值（标准差）用于计算严格的父母管教得分，范围从0（根本没有）到12（更高），得分越高，表明苛刻的父母纪律的严重性越高。 gMean（SD）用于计算FAD得分，范围从1（完全没有）到4（家庭功能不良），得分越高表示家庭功能差。

h.平均值（标准差）用于计算CBCL总问题得分，范围从0（不正确）到1（有点或有时是正确）或2（非常正确或经常是正确），得分越高，表示情绪和行为问题就越多。

如表5所示，产前母亲报告的家庭功能不良分别与儿童后期的总脑体积、脑白质体积和总灰质体积减少相关(（模型1，B =−26.8 [95％CI，−34.6~18.9]； B = −9.76 [95％CI，−13.3~−6.20]； B = −16.7 [95％CI，−21.3~−12.2]； P <.001)，但这些关联在多次检测后没有得到纠正。胎儿期家庭功能不良与校正颅内体积后的海马区体积较小有关(B=−0.0 8；95%CI，−0.13~−0.0 2)，经多项检测校正后，这种相关性仍存在(B=0.0 8；95%CI，0.13~0.0 2)。调整严厉的育儿方式也不会有意义地改变这种联系。没有观察到不良的家庭功能和杏仁核体积之间的关系(模型1，B=−0.01[95%CI，−0.03~0.02]；P=.59)。

表5.不良家庭功能与脑形态的关系。

a： FAD和脑形态学结果的线性回归分析。B统计量是从10个估算数据集中取的平均值。根据脑MRI扫描的儿童年龄，儿童性别和总ICV调整模型1。对模型2进行了调整，以适应孕产妇的年龄、种族/民族、教育程度、婚姻状况、产次、孕产妇心理病理以及吸烟和饮酒的情况。对模型3进行了额外调整，以适应3岁以下儿童的严格育儿评估。未针对总ICV调整整体脑部指标。

b：P_FDR指的是针对多个测试的错误发现率校正。测试数量= 5个结果和2个相关的暴露时间（产前和儿童早期）。 FDR的临界值= 0.05。对于年龄的FAD评估。

c：均质性是一个多项式测试，用于测试来自家庭功能差的不同时间点的暴露是否以相同的方式与脑形态学结果相关。

在完全调整的模型中，没有观察到中后期、不良家庭功能得分和任何脑部形态指标之间的关联。表6描述了儿童后期家庭功能和大脑结果之间的同时相关关系。敏感性分析结果显示，母亲报告的家庭功能与海马体体积有关(家庭功能差×暴露时间相互作用P=0.01)，但其他脑结果没有因家庭功能测量时间的不同而不同。

表6.家庭功能差和脑形态的并发关联。  

孕期暴露与母亲报告的家庭功能不良与枕叶体积较小相关(B=−0.70；95%CI，−1.19~−0.21)。作者进一步探讨了名义上有意义的解剖学发现，并提出了家庭功能不良与枕叶按区域分层的关系的结果(表7)。这些事后分析表明，产前暴露于家庭适应不良的儿童的枕叶外侧叶较小(B=−0.47[95%CI，−0.61~−0.09]；P=0.01)。相反，研究没有观察到任何家庭功能评分与颞叶、额叶和顶叶体积之间的关系(表8)。同样，在家庭功能与丘脑、伏隔核、尾状核和壳核体积之间也没有发现关联(表9)。

表7.家庭功能不良和枕叶按区域分层的关联。

表8.家庭功能不良和lobar测量的关联。

表9.家庭功能不良与皮层下脑形态的关系。

在调整了社会经济因素和父亲的精神病理学之后，作者观察到父亲在任何时间点报告的家庭功能与大脑形态之间均无关联（表10和表11）。使用产前父母家庭功能因子的结果反映了父母家庭功能与青春期前大脑结果之间关系的共同方差。这些结果与那些独特的产前母亲报告的关联非常相似（图2）。

表10.父亲报告的家庭功能不良与脑形态之间的关联。

表11.父亲报告的家庭功能不良和labor测量之间的关联。

图2.产前父母家庭功能因子与脑形态的路径模型。

父母家庭功能因子和青春期前脑形态的结构方程模型。数值是潜在因子的标准化路径回归系数。根据脑部MRI扫描中的儿童年龄，儿童性别和总ICV（总颅内体积）、产妇年龄、种族、教育程度、性别、婚姻状况、产妇心理病理学、吸烟和饮酒情况对模型进行了调整。虚线表示不重要的关联。

如图4所示，海马体积部分介导了产前母亲报告的不良家庭功能与10岁前青春期前问题行为因素的关联（B = 0.08；95％CI，0.03~0.13）。观察到的间接关联表明，较低的海马体积占儿童后期观察到的青春期前问题行为的一部分。当针对1.5岁时已有的儿童问题行为进行调整时，发现调整结果没有任何有意义的变化。

图4.海马体积介导产前孕妇报告的不良家庭功能与前期问题行为之间的关联。10岁时海马体积的中介作用分析与孕妇报告的妊娠期间每个FAD评分的不良家庭功能以及10岁时的青春期前行为问题因素相关。

a.路径 A是在10岁时产前孕妇报告的不良家庭功能与海马体积的关联，而路径B是海马体积与青春期前问题行为因子的关联。路径C（黑色）是产前家庭功能不良和青春期前问题行为与海马体积所没有的总关联。路径C'（红色）是产前孕妇报告的不良家庭功能与青春期前问题行为因子与模型中海马体积之间的直接关联。

b.母亲和父亲报告的儿童问题的潜在构造。青春期前问题行为因子获得了评估者之间的协方差，或给定维度在父母之间的反映程度（即评估者之间的维度因子）

最后，为了确定选择偏差是否实质上改变了任何关联，作者用完整案例的概率的倒数对完整案例进行加权，以解决由于选择导致的可能的偏差来源。结果基本上没有变化（表12）。

表12. 逆概率加权方法用于不良产前家庭功能与脑形态的关联。

讨论

这项从胎儿时期开始对儿童进行的队列研究表明，母亲报告的产前家庭功能不良与儿童后期的大脑发育有关。特别是，作者观察到，暴露在家庭功能不良的儿童中，海马体体积较小的现象发生在产前，而不是在儿童时期的中期或晚期。当考虑到父母的精神病态和严厉的育儿方式时，这种关联仍然存在，这表明了产前家庭功能不佳与青春期前大脑发育差异之间存在独特的关联。孕期母亲报告的不良家庭功能对青春期前问题行为的贡献部分是由海马体体积介导的。有趣的是，产前母亲报告的家庭功能不良与枕叶体积较小有关。家庭功能不佳和大脑结果之间的关联并不因儿童性别而异。

海马体对产前家庭功能的脆弱性与先前报告的海马体迅速成熟并在儿童时期很早就具有功能的研究是一致的。仅从产前母亲报告的家庭功能而不是从儿童中期或儿童后期的家庭功能观察到不良的家庭功能与海马体体积之间的联系，这可能反映了一个敏感期，这一时期发生在生命的早期。其他研究支持这一推论。例如，较高水平的早期产妇支持与海马体体积的增加有关。关键发现是家庭功能不良与孩子年龄的相互作用表明，表明妊娠是应对疾病发展的脆弱时期，此时对父母护理中断的反应是最大限度动态的。

与先前的假设相反，作者未能证明家庭功能不良与杏仁核体积之间存在关联。杏仁核发育缺乏明显的家庭功能敏感期，这与之前对暴露在逆境中的儿童的研究一致，后者发现成年后杏仁核的体积没有差异。

目前的研究结果提供了证据，表明在产前母亲报告家庭功能不良的情况下，儿童的枕叶较小。然而，与枕区相关的面部处理系统，特别是枕叶外侧，被发现特别容易受到早期生活不良的影响。

此外，发现产前母亲报告的家庭功能不良和青春期前问题行为之间的关联部分地由海马体体积介导。这可能表明，大脑的形态变化先于行为变化，甚至可能有助于行为变化。这项研究结果与现有文献一致，表明较小的海马体体积部分介导了早期应激对更高水平的行为问题的贡献。然而，中介模型中的关联可能更复杂，而且它们很可能是双向的。要测试行为和大脑发育之间的方向性，从童年早期就开始进行多次重复成像数据测量的样本是必要的。事实上，一项对患有PTSD的退伍军人的双胞胎研究表明，较小的海马体可能反映了先前存在的对压力的脆弱性，因此可以逆转因果关系。或者，海马体体积的差异可以用遗传变异来解释。最近，一项全基因组meta分析发现了一些与海马体体积相关的基因位点，这可能（间接）与不良的家庭功能相关。

此外，经过社会人口统计学因素和父亲心理病理学调整后，父亲报告的家庭功能与脑结构指标之间的关联并未保留。尽管产前父母的家庭功能因素反映了母亲和父亲报告的家庭功能之间的共同差异，但其与大脑结构指标的关联很大程度上是由母亲报告驱动的。因此，在怀孕期间使用母亲报告的功能发现的明确关联表明，直接的母亲生理变化可能是该发现的基础。这与发育起源假说相符，即产前或产后早期环境可能与生命后期的负面健康结果相关。产妇的心理困扰可能导致子宫环境欠佳，对孩子的成长和健康产生长期影响。子宫内压力暴露可能通过下丘脑—垂体—肾上腺轴失调影响儿童发育，但也可能影响大脑发育炎症反应和自主神经系统平衡的变化。另一个潜在的机制是饮食行为和营养不良，孕产妇营养变化（孕产妇营养过剩或不足）在儿童健康结果中起多种作用。然而，不能排除产后经历是本研究发现的基础机制，因为产前时期可能是产后早期暴露的标志，例如父母的养育状况很差。因此，家庭功能差的父母的孩子可能更有可能体验到不太理想的环境，这与大脑发育差异有关系。

父母的精神病理学仍然是观察到的另一个潜在的重要机制。然而，当作者对父母的精神病理学进行调整后发现，如果有什么不同的话，那就是产前家庭功能不良与海马体体积之间的关联更强。因此结果表明，家庭功能不良与父母的精神病理密切相关，并且可能相互易感，但父母精神病理水平较高并不能解释家庭功能不良与海马体体积之间的关系。

局限性和优势

目前的研究有几个局限性。

首先，这项研究是以人口为基础的设计，但人口的相对同质性限制了它的普适性。

其次，在10岁的儿童中，发现了不良的产前家庭功能与青春期前大脑形态之间的关联。虽然作者评估了出生前的家庭功能，但无法确定这些关联是严格意义上的产前暴露造成的，还是测量指标显示的6岁以下父母被重新评估期间的童年暴露造成的。

第三，由于家庭功能不良与10岁儿童的脑部检查结果有关，产前报告的家庭功能相关性有可能在子宫中产生影响。然而，由于在10岁之前没有进行扫描，这一点无法确定。此外，无法检查父母的海马体是否是增加家庭适应不良可能性的脆弱标志，以及这种倾向是否会遗传给孩子。本研究的优势在于参与人数众多，测量的协变量范围广泛，使得作者能够对多种混杂因素进行调整。纵向设计能够利用母亲和父亲报告的对不良家庭功能的基线和反复评估，来观察可能的敏感期。

结论

综上所述，这项队列研究的结果表明，产前母亲报告的家庭功能不良与青春期前儿童的海马叶和枕叶体积较小有关。重要的是，在儿童时期(即6岁和10岁)报告的家庭功能不良没有发现这种关联，这表明怀孕期间家庭功能不良与海马体和枕叶发育的关系有一个敏感期。母亲报告的怀孕期间家庭功能不良与青春期前问题行为之间的关联部分受海马体体积的调节。经过10多年的跟踪调查，发现了产前家庭功能不良与海马体体积之间的关联，这可能有助于阐明为什么家庭功能不良与儿童的神经发育和福祉有关。这项研究增加了我们对糟糕的家庭如何影响大脑和行为发育的理解，并强调了寻找有效的家庭干预的必要性。

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