中国孤儿药发展：进步和挑战

《柳叶刀》近日发布第九个中国主题专刊，主要评估自2009年以来的中国新一轮医药卫生体制改革十年的进步。专刊发表张抒扬及其团队的评论文章，描述了为罕见病患者提供“孤儿药”的困难与挑战。目前的医疗保险仅覆盖53种罕见病中的29种（54.7%），而且能够在中国获得的“孤儿药”十分有限。作者呼吁，应为中国的“孤儿药”的获取和使用提供可靠且强有力的财政和监管支持。本专刊将于10月19-20日在四川成都举行的第五届“柳叶刀-中国医学科学院健康大会”（THE LANCET-CAMS Health Conference）上正式发布。

2019年8月26日，全国人大常委会通过了新修订的中国《药品管理法》，从法律上确立了孤儿药“绿色通道”机制，即允许孤儿药可以基于国外临床试验的结果优先快速审批；同时医疗机构可以从境外市场合法采购小批量的急需孤儿药^[1]。《药品管理法》的修订无疑为中国1600万罕见病患者带来了好消息^[2]。

中国罕见病同其他国家一样是公共卫生问题。与常见病相比，罕见病患者面临更多的社会歧视和因为疾病所致的经济困难^[3]。2019年3月，来自中国罕见病发展中心（CORD）5810名注册病人的调查显示，54.6%的患者有不同程度的残疾，40%的成人患者单身，且就业率仅40%，80%的罕见病患者家庭收入用于疾病治疗。需要强调的是他们中80%的家庭年收入低于五万元人民币^[4]，因病致贫是很多罕见病家庭共同面临的问题。

中国罕见病保障政策有两个核心问题^[5]。首先是如何定义中国的罕见病。国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局会同其他三个部门于2018年5月发布了中国第一批罕见病目录，包括121种罕见病。其次是改进孤儿药在中国的可及性。国外孤儿药在中国供应合法化是目前取得的重要进展。2018年以来，有37种急需的孤儿药符合国家药监局快速简化审批条件被批准上市。北京协和医院在中国罕见病联盟的协助下通过绿色通道，首次合法采购了用于治疗肾上腺皮质癌的米托坦。中国罕见病联盟由超过五十家医疗机构、大学、科研机构和企业等共同组成，其主要宗旨是协同社会多方提高对罕见病患者药品的保障能力^[6]。尽管罕见病药品政策和法规取得了突破性进展，新挑战是医疗机构出于对孤儿药价格、新药安全性和有效性的不确定性，而对于预购这些药品仍存较大顾虑^[4]。

医学专家在推动中国罕见病认知和进展方面发挥越来越重要的作用，如开展全国范围的培训，让更多医务工作者认识罕见病，进而改善诊疗服务能力。2018年以来相继出版的《国家第一批罕见病目录释义》^[7]，《罕见病诊疗指南2019版》^[8]，以及年内即将出版的首部《罕见病》教材，对于普及罕见病认知和规范诊疗能力起到了积极的推进作用。

另一项重要举措是通过促进罕见病研究和新成果转化，来惠及中国广大的罕见病患者。在中国政府的支持下，中国国家罕见病注册系统（NRDRS），罕见病临床列队研究，全国罕见病诊疗协作网（NNRD）等重大项目相继建立。随着项目之间的互补、协作，有望未来建立新的罕见病技术标准（计划建立109个），成立并构建两个国家罕见病数据库，即多中心临床数据库和生物样本库，项目计划纳入不少于50种罕见病，超过五万例注册患者，开展队列研究^[9]。

中国罕见病诊疗保障工作尽管在上述多个方面取得明显进展，需要担忧的是孤儿药可及性方面是否有强有力的保障支持系统。目前国内上市的83种孤儿药（涉及53个病种）中，医保仅涵盖29种药物（涉及18个病种）^[4]。三种社会救助保障模式在这方面做出了积极的探索，包括青岛以政府资助为主的保障模式，上海基于慈善救助的模式，以及浙江省政府财政联合医疗保险和医药公司谈判议价的模式等，此外多个省、市相继加入探索保障罕见病医疗服务的不同方式。

中国幅员辽阔，人口众多，区域间社会经济发展水平存在差异，对于建立全国统一的罕见病保障体系，面临诸多困难。可借鉴欧洲和日本的成功经验，通过进一步加强医疗保险和来自企业、社会慈善组织、孤儿药和政府的支持协作，切实改善罕见病患者及其家庭的社会经济福利状况和医疗服务^[10,11]。

全球的孤儿药市场也面临挑战，围绕孤儿药定价依据，评价新药价值、安全性和有效性的标准均存在较大争议^[12]。这些挑战还包括儿童被排除在孤儿药适应症之外，而事实上很多罕见病是从幼年起病^[13]；缺乏对照组，和基于终点事件临床结果的孤儿药临床试验，如何将适用患者从罕见病扩展到非孤儿药患者^[14]。Joppi及其同事强调2004年欧洲药品管理局批准上市的六个孤儿药，上市后10年的临床研究，“对于改善2004年审批这些孤儿药产品时存在的认识缺陷，并不令人满意”，或未能起到“弥补”当年快速审批孤儿药时存在的（有效性和安全性方面）“证据不足的缺口” ^[15]。由于欧洲药品管理局并未强制要求这些药物生产企业完成上市后研究，因为上市十年后其安全性和有效性数据依然不足，五种药物（除Porfimer在2012年退市外）仍在使用^[15]。

综上所述，2019年中国新颁布的《药品管理法》为保障罕见病患者药物可及性提供了急需的法律支持。但中国在应对罕见病方面仍然面临其他国家相似的挑战，包括新治疗方法的创新，解决罕见病患者和家庭因病而带来的社会经济影响，保障其接受高质量的医疗服务，认识到罕见病是重大公共卫生问题等。随着中国经济的增长和坚持以患者为中心的理念，不断推动新药的创新与研发，也必将在在全球应对罕见病孤儿药方面做出中国的贡献。END

张抒扬，陈丽萌，张宗久，赵玉沛*

北京协和医院内科（张抒扬，陈丽萌）外科（赵玉沛）, 国家卫生健康委员会医政医管局（张宗久）

*[e-mail]

参考文献（上下滑动查看）

1 Shen K, “China Focus: China revises law to ensure drug safety”. Xinhua, Accessed August 26, 2019. http://www.npc.gov.cn/englishnpc/c2763/201908/126c929ca7764dacb06e7777fa41cdfd.shtml

2 Song P, He J, Li F, Jin C. Innovative measures to combat rare diseases in China: the national rare diseases registry system, larger-scale clinical cohort studies, and studies in combination with precision medicine research. Intractable Rare Dis Res 2017; 6: 1–5.

3 Dong D, Wang Y. Challenges of rare diseases in China. Lancet 2016; 387: 1906.

4 邵文斌，李杨阳，王菲，朱逸婧，肖磊，黄如方。中国罕见病药品可及性现状及解决建议, 中国食品药品监管, 2019(02):8-15.http://www.raredisease.cn/activity!detail?id=8a9d475463869c1901698c42ee2305785

5 Wang JB, Guo JJ, Yang L, Zhang YD, Sun ZQ, Zhang YJ. Rare diseases and legislation in China. Lancet 2010; 375: 708–09.

6 Xinhua, China sets up alliance for rare diseases, China Daily, Oct 28, 2018.http://www.chinadaily.com.cn/a/201810/28/WS5bd56137a310eff303284ff8.html

7 张抒扬. 中国第一批罕见病目录释义，人民卫生出版社，2018.

8 张抒扬. 罕见病诊疗指南 (2019版). 2019年3月1日发布.国家卫生健康委员会下载链接：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333/files/e2113203d0bf45d181168d855426ca7c.pdf

9 Feng S, Liu S, Zhu C, Gong M, Zhu Y, & Zhang S. The national rare diseases registry system (nrdrs) of china and the related cohort studies: vision and roadmap. Human Gene Therapy, 2017; 29(2): 128-35.

10 Schey C, Milanova T, Hutchings A. Estimating the budget impact of orphan medicines in Europe: 2010 - 2020. Orphanet journal of rare diseases 2011; 6: 62.

11 Ministry of Health Labour and Welfare of Japan. Update of Drug Pricing System in Japan [EB/OL]. Accessed July 3, 2018.https://www.mhlw.go.jp/content/11123000/000335166.pdf

12 Luzzatto L, Hyry HI, Schieppati A, et al. Outrageous prices of orphan drugs: a call for collaboration. Lancet 2018; 392: 791–94.

13 Bourgeois FT, Hwang TJ. The pediatric research equity act moves into adolescence. JAMA 2017; 317: 259–60.

14 Wang B, Kesselheim AS. Characteristics of efficacy evidence supporting approval of supplemental indications for prescription drugs in United States, 200–14: systematic review. BMJ 2015; 351: h4679.

15 Joppi R, Gerardi C, Bertele V, Garattini S. Letting post-marketing bridge the evidence gap: the case of orphan drugs. BMJ 2016; 353: i2978.

本文翻译由作者提供，仅供参考。

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为了支持中国医学科学研究的发展，中国医学科学院和柳叶刀自2015年起开始共同主办“柳叶刀-中国医学科学院健康大会”（THE LANCET-CAMS Health Conference），2019年是我们合作的第五个年头。本届大会将于10月19日-20日在四川成都举行，协办单位为四川大学华西医学院。欢迎大家关注！

题图：Copyright © 2019 Aping Vision/STS/Getty Images

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