柳叶刀呼吸病学：关于恩沙替尼的最新研究

《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）近日发表一篇关于恩沙替尼（ensartinib）的研究论文。本研究结果表明，在经过克唑替尼（crizotinib）治疗后耐药的ALK(+)非小细胞肺癌患者中，恩沙替尼疗效确切，与已经上市的其他二代ALK抑制剂相当。同时，恩沙替尼具有良好的中枢神经系统活性，有效率高达70%。我们特别邀请作者对本文进行介绍。

作者介绍

张力

教授、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院内科主任，肺癌首席专家，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委，广东省抗癌协会化疗专业委员会荣誉主任委员，广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，广东省临床医学学会精准医疗专业委员会主任委员，广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰），国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人。

  论文介绍  

间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK）是非小细胞肺癌驱动基因的一种，其通过与棘皮动物微管相关样蛋白4（echinoderm microtubule associated protein-like 4, EML4）等基因发生融合而被激活。在非小细胞肺癌患者中，ALK融合阳性的发生率约为5%^[1]。克唑替尼是首个被批准的ALK抑制剂，其疗效显著优于化疗^[2]。遗憾的是，约一半的患者在使用克唑替尼1年左右会出现耐药。耐药机制包括ALK基因的二次突变、EGFR、KRAS等旁路激活，以及病理类型转化^[3]。同时，由于克唑替尼对于中枢神经系统的穿透能力较弱，约50%的患者会出现中枢神经系统转移瘤^[4]。二代ALK抑制剂针对上述问题进行了进一步开发，其能够克服某些ALK二次突变导致的耐药，同时具有更强的中枢神经系统穿透能力。目前，色瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）这三种二代ALK抑制剂已经获批，用于治疗克唑替尼耐药后的ALK(+)非小细胞肺癌。然而二代ALK抑制剂仍然不可避免的会产生耐药，约50%的病例耐药机制为ALK二次突变^[5]。因此，开发更多的新一代ALK抑制剂，用于克服更多的导致克唑替尼耐药的ALK突变位点，尤其是克服导致二代药物耐药的ALK突变位点，具有重要的意义。

恩沙替尼对于野生型ALK的抑制能力较克唑替尼强10倍以上，具有良好的中枢神经系统穿透能力，同时对于多个导致克唑替尼耐药的突变位点，如F1174，I1171，C1156Y，T1151等均有效。值得注意的是，F1174，I1171同样是某些二代ALK抑制剂的耐药位点^[5]。本多中心、II期临床研究是旨在评估恩沙替尼在经克唑替尼治疗失败的ALK（+）非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性，同时也对克唑替尼耐药机制与恩沙替尼疗效之间的关系展开分析。

本研究纳入的患者为年龄≥18岁的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，呈ALK融合阳性，经过克唑替尼治疗后失败，具有可供评估的靶病灶。有脑转移的患者，如果脑转移症状稳定，也允许入组。恩沙替尼的使用方法为225mg每日口服1次。主要研究终点为独立影像学评估委员会判断的客观缓解率（objective response rate, ORR），次要研究终点包括疾病控制率（disease control rate, DCR），无疾病进展生存期（progression free survival, PFS），总生存期（overall survival, OS）及安全性等指标。此外，本研究还对患者的ctDNA进行了多基因二代测序（含212个基因），以探索不同的克唑替尼耐药机制与恩沙替尼疗效之间的关系。

2017年9月至2018年4月，来自27家中心的160例患者入组本研究。截止2019年4月29日，中位随访期为42周。入组的患者中，147例患者经独立影像学评估委员会判断具有可供评估的靶病灶，40例患者具有可供评估的中枢神经系统靶病灶。研究结果表明，恩沙替尼疗效明确，患者的肿瘤负荷较基线时平均下降达82%。在147例具有靶病灶的患者中，独立影像学评估委员会判断的ORR为52%，DCR为93%；研究者评估的ORR为51%，DCR为94%。研究者评估的中位PFS达到9.6个月（95%CI, 7.4-11.6月）。同时，恩沙替尼还展现了良好的中枢神经系统活性，在40例具有可供评估的中枢神经系统靶病灶的患者中，ORR达70%，DCR达98%，中枢神经系统的中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为8.6月（95%CI, 6.4月-not reached）。

表1. 独立影像学评估委员会评估的全身疗效

表2. 独立影像学评估委员会评估的颅内疗效

共45例患者基线时ctDNA测序发现了ALK的二次变异（包括点突变及扩增）。研究表明，恩沙替尼对于多种耐药突变有效，如对于C1156Y突变的有效率为71%，对于F1174突变的有效率为71%，对于I1171突变的有效率为50%，对于T1151突变的有效率为67%。对于出现ALK扩增的患者，有效率也达到56%。共5例患者基线时发现了旁路激活（2例KRAS，1例EGFR，1例PIK3CA，1例ERBB2基因突变），使用恩沙替尼均无效。

表3. ALK不同变异与恩沙替尼疗效的关系

在安全性方面，恩沙替尼的耐受性良好，仅12%的患者因为毒性需要下调剂量，仅5%的患者因为毒副作用停药。最常见的不良反应分别是：皮疹（56%），谷丙转氨酶升高（46%），谷草转氨酶升高（41%），肌酐升高（19%），便秘（18%），瘙痒（18%）以及面部水肿（16%），大多数为I至II度，通过对症治疗能够有效管理。

表4. 恩沙替尼的不良反应

本研究结果表明，在经过克唑替尼治疗后耐药的ALK(+)非小细胞肺癌患者中，恩沙替尼疗效确切，与已经上市的其他二代ALK抑制剂相当^[6-8]。同时，恩沙替尼具有良好的中枢神经系统活性，有效率高达70%。此外，恩沙替尼对多种ALK二次突变有效，其中一些甚至是导致色瑞替尼及阿来替尼等二代药物耐药的突变，提示对于某些使用过其他二代ALK抑制剂耐药后的患者，再贯续使用恩沙替尼可能有效，当然，需要更多的临床研究来证实该假设。值得注意的是，第三代ALK抑制剂劳拉替尼也在克唑替尼耐药后的患者中展现出了明确的疗效^[9]。然而，劳拉替尼是二代ALK抑制剂耐药后的重要挽救性治疗方式，对于克唑替尼耐药的患者，究竟是直接使用劳拉替尼，还是先使用二代ALK抑制剂，再贯续使用劳拉替尼，哪种模式更好尚不明确。较为合理的方法应该是对于克唑替尼耐药后的患者进行基因检测，根据耐药机制进行药物的选择。最后，恩沙替尼安全性良好，因为毒副反应导致减量及停药的比例均比较低。皮疹是最常见的毒副反应，但绝大多数均为I至II度，通过局部的激素治疗或口服抗过敏药物能够很好的处理，在本研究中没有患者因为皮疹停药。对于其他ALK抑制剂常见的胃肠道毒性，如腹泻及恶心等^[10-12]，在恩沙替尼发生率低（腹泻：3%；恶心：10%）。因此，如果患者因为胃肠道毒性无法耐受其他ALK抑制剂的治疗，恩沙替尼也是良好的替代治疗选择。END

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1. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693-703.

2. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368: 2385-94.

3. Lin JJ, Riely GJ, Shaw AT. Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discov 2017; 7: 137-55.

4. Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS, et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol 2011; 29: e443-5.

5. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to Firstand Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov 2016; 6: 1118-33.

6. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 2017; 35: 2490-8.

7. Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol 2016; 34: 2866-73.

8. Yang JC, Ou SI, De Petris L, et al. Pooled Systemic Efficacy and Safety Data from
the Pivotal Phase II Studies （NP28673 and NP28761） of Alectinib in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2017; 12: 1552-60.

9. Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, et al. ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2019; JCO1802236.

10. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated

ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377:829-38.

11. Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive
non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19:1654-67.

12. Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib （450 mg/d or 600 mg/d） With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase （ALK）-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol 2019; S1556-0864:30195-9.

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