​达比加群酯治疗儿童急性静脉血栓栓塞症（DIVERSITY）|《柳叶刀-血液病学》2021第一辑

从本月开始，我们会定期给大家带来《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）的主编推荐文章。本辑中推荐的三篇文章来自本刊2021年第一期和第二期，欢迎大家一起研读讨论。

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达比加群酯治疗儿童急性静脉血栓栓塞症（DIVERSITY）：一项随机、对照、开放标签、2b/3期非劣效性试验

背景

达比加群酯是一种直接口服抗凝剂，有望克服静脉血栓栓塞患儿标准疗法的局限性。本临床试验的目的是研究儿科达比加群给药方案的合理性，以及与标准疗法对比，达比加群按照该方案给药在儿童静脉血栓栓塞中的疗效与安全性。

方法

DIVERSITY是一项随机、对照、开放标签、平行组、2b/3期非劣效性试验，在26个国家的65个中心开展。在18岁以下、初始接受胃肠外抗凝治疗（5-21天）、并且抗凝治疗至少3个月的急性静脉血栓栓塞儿童中，将标准治疗措施（低分子肝素、普通肝素、维生素K拮抗剂或磺达肝癸钠）与口服达比加群方案（年龄及体重调整的列线图）进行比较。患者按1:2的比例随机分至标准疗法与达比加群疗法组，通过交互应答技术根据年龄分层（12-18岁，2-12岁，<2岁）。主要复合疗效终点（意向性分析）是血栓完全消退、无复发性静脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞相关死亡的患儿比例。使用20%的非劣效界值。次要观察终点包括安全性（由主要出血事件[治疗组的事件发生时间分析]确定）和药代动力学-药效学关系（描述性分析）。本研究已经在ClinicalTrials.gov, NCT01895777完成注册。

结果

2014年2月18日至2019年11月14日，共招募328例儿童。267例被随机分配并纳入分析：90例（34%）接受标准疗法，177例（66%）接受达比加群疗法。标准疗法组的中位暴露时间为85.0天（IQR 80.0–90.0），达比加群组的为84.5天（78.0–89.0）。接受标准疗法和达比加群疗法的儿童达到综合疗效终点的比例相似（42%[38/90] vs 46% [81/177]，Mantel-Haenszel加权差为-0.04；90%CI为-0.14-0.07；非劣效性p<0.0001）。在接受标准疗法的90例患儿中，22例（24%）在治疗期间发生出血事件，在接受达比加群疗法的176例患儿中，38例（22%）在治疗期间发生出血事件（危险比[HR]1.15，95% CI 0.68-1.94；p=0.61）；两组之间的主要出血事件相似（2% [2/90]和2% [4/176]；HR 0.94，95% CI 0.17-5.16；p=0.95）。药代动力学-药效学曲线显示，达比加群总血浆浓度与稀释凝血酶时间和蛇毒酶凝固时间呈线性关系，与活化部分凝血活酶时间呈非线性关系；曲线与成人中的结果相似。20%（18/90）接受标准疗法的患儿和13%（22/176）接受达比加群疗法的患儿出现严重不良事件。最常见的严重不良事件是血管疾病（标准疗法组3% [3/90]，达比加群组1% [2/176]）和胃肠道疾病（标准疗法组2% [2/90]，达比加群组3% [5/176]）。标准疗法组有1例在治疗期间死亡（腹膜后出血，研究者认为与治疗无关）。

说明

年龄调整和体重调整的达比加群给药方案适用于出生至18岁以下的静脉血栓栓塞儿童。达比加群疗法在疗效方面并不劣于标准疗法，其药代动力学-药效学关系与成人中的类似，可能是标准疗法的合适替代品。

2

MATRix–RICE方案联合自体造血干细胞移植治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤继发性中枢神经系统受累:一项国际单臂2期试验

背景

继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中是一种罕见但具有潜在致命性的事件。本研究旨在评估CNS定向免疫化疗后予以自体造血干细胞移植（HSCT）巩固治疗继发性CNS淋巴瘤患者的有效性和安全性。

方法

这项国际性、单臂、2期试验在意大利、英国、荷兰和瑞士的24家医院进行。招募初诊或复发时组织学诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤和CNS受累，以及ECOG表现状态≤3分的成年患者（18-70岁），予以三个疗程的MATRix治疗（利妥昔单抗375 mg/m²，静脉输注，第0天；甲氨蝶呤3.5 g/m² 前0.5 g/m²在15分钟内输注，后3 g/m²在3小时内输注，第一天；阿糖胞苷2 g/m² 每12小时一次，1小时内输注，第2-3天；硫代替巴30 mg/m² 30分钟内静脉输注，第4天），然后再予以三个疗程的RICE（利妥昔单抗375 mg/m²，第一天；依托泊苷100 mg/m² 每天500-1000ml超过60分钟静脉滴注，第1-3天；异环磷酰胺5 g/m² 1000ml，24小时静脉滴注美司钠支持，第2天；卡铂曲线下面积5，500ml静脉滴注1小时，第2天）和卡莫司汀+自体造血干细胞移植（卡莫司汀400 mg/m²于500 mL 5%葡萄糖溶液中，1-2小时内输注，第-6天；噻替派5 mg/kg于生理盐水中2小时内输注，每12小时一次，第-5天和第-4天）。主要终点是1年无进展生存率。次要终点包括自体HSCT前的总应答率和完全应答率、应答持续时间、总存活率和安全性。分析是在改良的意向治疗人群中进行的。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT02329080。试验在权责完成后结束，数据库锁定时间是2019年12月31日。

结果

2015年3月30日至2018年8月3日，共有79例患者入组。75例患者可评估。在450个计划的疗程中，实施了319个（71%）。入组1年后达到主要终点，42例患者无进展（无进展生存率 58%；95% CI 55-61）。MATRix-RICE后49例患者（65%；95%CI 54-76）获得客观缓解，其中29例（39%）完全缓解。37例缓解的患者接受了自体HSCT。在项目结束时，46名患者（61%；95%CI 51-71）获得客观缓解，中位客观缓解持续时间为26个月（IQR 16-37）。中位随访时间为29个月（IQR 20-40），35例患者无进展，33例存活，2年总生存率为46%（95% CI 39-53）。最常见的3-4级毒性是血液学毒性：75例患者中有46例（61%）发生中性粒细胞减少，45例（60%）发生血小板减少，26例（35%）发生贫血。42例（56%）患者中记录到了79例严重不良事件；这79例中有4例（5%）死于革兰氏阴性菌引起的败血症（治疗相关死亡率5%；95%CI 0.07-9.93）。

说明

MATRix-RICE方案联合自体HSCT在预后非常差的患者治疗中效果显著，毒性可接受。

3

套细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植后来那度胺维持治疗：意大利基金会Linfomi (FIL)多中心、随机、3期试验的结果

背景

对于18-65岁适合移植的套细胞淋巴瘤患者，通常接受以阿糖胞苷和利妥昔单抗为基础的诱导治疗后桥接自体造血干细胞移植(HSCT)。我们研究在自体HSCT后予以来那度胺维持，能否改善该人群的无进展生存率。

方法

这项开放标签、随机、多中心的3期临床试验在意大利和葡萄牙的49个血液学和肿瘤学机构进行。入组患者为Ann Arbor 分期III期或IV期初治套细胞淋巴瘤（或II期合并大包块[＞5cm]或B症状）患者，并具有cyclin D1过表达或染色体异位（t）(11;14)(q13;q32)。要求入组者为18-59岁东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态0-3分，或者60-65岁ECOG 0-2分的病人。前期可选择在首日予以长春新碱和类固醇（静脉注射长春新碱1.4 mg/m2；或第1-5天口服泼尼松100 mg[总剂量]）后，患者接受3个疗程的R-CHOP方案治疗（一个周期21天，静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2，第1天；静脉注射阿霉素50mg /m2，长春新碱1.4 mg/m2，环磷酰胺750 mg/m2，第2天；口服强的松100mg/d，第2-6天）。患者随后接受一个周期的大剂量CTX（第1天静脉注射环磷酰胺4 g/m2，第4天静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2）。重新分期后，患者在第1-3天接受两个周期的R-HD-阿糖胞苷（静脉注射大剂量阿糖胞苷2 g/m2 q12h，第4天和第10天静脉注射利妥昔单抗375mg/m2）。完全缓解或部分缓解进而接受自体HSCT的患者和血液学恢复的应答患者（完全或部分缓解）按照1:1的比例随机分为两组：接受24个疗程的口服来那度胺维持治疗24个月(血小板计数＞100×109/L的患者，15mg/天；血小板在60-100×109/L之间的患者，10mg/天，每28天为1个疗程，每个疗程的1-21天)，或者观察。主要终点是在随机人群中测算无进展生存率。本研究已在EudraCT(2009-012807-25)和clintrials .gov (NCT02354313)注册。

结果

2010年5月4日至2015年8月24日，筛选303例患者，入组300例患者(中位年龄57岁，IQR 51-62；235例(78%)为男性)。95例患者在随机分组前主要由于疾病进展、不良事件和恢复不佳被排除。104例患者被随机分至来那度胺维持治疗组，101例被分至观察组。104例接受来那度胺维持治疗的患者中，11例（11%）没有启动治疗（3例退出治疗，6例发生不良事件或违反治疗方案，2例失访）。随机分组后中位随访38个月(IQR 24-50)，来那度胺组的3年无进展生存率为80% (95%CI 70-87)，而观察组为64% (53-73)(log-rank检验p= 0.012；HR 0.51，95%CI 0.30-0.87)。104例患者中41例(39%)因死亡或疾病进展等原因停用来那度胺。来那度胺组93例患者中2例(2%)出现治疗相关死亡(1例肺炎，1例血栓性血小板减少性紫癜)，观察组101例患者中1例(1%)出现治疗相关死亡(肺炎)。来那度胺组93例患者中59例(63%)发生3-4级血液学不良事件，而观察组101例患者中12例(12%)发生血液学不良事件(p＜0.0001)。来那度胺组93例患者和观察组101例患者中，分别有29例(31%)、8例(8%)发生3-4级非血液系统不良事件(p＜0.0001)，其中感染最常见。来那度胺组93例患者中有22例(24%)发生严重不良事件，观察组101例患者中有5例(5%)发生严重不良事件。肺炎和其他感染是最常见的严重不良事件。

说明

尽管存在不可忽视的毒性，自体HSCT后予以来那度胺维持治疗可改善套细胞淋巴瘤患者的无进展生存，突出了维持治疗在套细胞淋巴瘤中的作用。

题图：Cover image by Cheryl Thuesday

中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。

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