小细胞肺癌的免疫治疗概述
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作者 默默 审校 VIP说
来自美国Vanderbilt- Ingram Cancer Center和West Cancer Care的团队于2020年2月13日在《Nature Reviews Clinical Oncology》发表了一篇小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗进展综述，总结SCLC免疫治疗进展和未来方向。下面我们一起解读一下这篇综述。
《Nature Reviews Clinical Oncology》是《Nature》下属子刊，关注和传递临床肿瘤的研究进展，影响因子34.106。
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的15%，属于神经内分泌肿瘤，侵袭力强、预后差，每年美国都有近3万SCLC死亡。60%的患者在初次诊断时即为广泛期。在过去的几十年中患者的预后整体很差，治疗效果的改善也很小。随着免疫2.0时代的到来，越来越多的证据表明，免疫疗法已成为SCLC治疗的一种有效手段。IMpower133研究成为了近20年来ES-SCLC的首个重大突破，照亮了免疫治疗的星空，免疫治疗也成为SCLC治疗中最闪亮的希望之星。本综述将从几个维度概述免疫检查点抑制剂在SCLC中的风云起伏。
免疫生物学和亚型
SCLC只有少数（〜20％）标本中的肿瘤细胞PD-L1表达> 1％，但TMB中位数较高，这可能是免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗在SCLC中可行性的基础。
为了更好的了解SCLC免疫微环境，综合了大量研究数据，根据四个关键的转录因子可将SCLC定义为四种不同的分子亚型，未来的研究将会探索不同的分子亚型与免疫生物学的关系，以及选择合适的分子亚型进行临床试验。
临床研究结果
大多数SCLC对一线化疗敏感，从而导致大量肿瘤细胞死亡释放新抗原，理论上讲免疫检查点抑制剂和化疗联合是一个有前景的治疗策略。
伊匹木单抗联合化疗尽管没有显著改善mOS, 但是mPFS的改善具有统计学意义；IMPower 133和CASPIAN研究尽管存在些微小差异，但这两项试验的生存数据几乎相同，这些结果证实了免疫联合化疗是广泛期SCLC患者成功的治疗策略。
小细胞肺癌免疫联合化疗一线治疗
广泛期SCLC患者化疗后用派姆单抗维持治疗，mOS为9.6m，但是mPFS仅为1.4m；CheckMate 451研究中，化疗后无论是伊匹木单抗联合纳武单抗还是纳武单抗单药均未显著改善mPFS和mOS。
小细胞肺癌一线维持治疗
FDA已批准免疫检查点抑制剂（纳武单抗和派姆单抗）单药用于晚期SCLC(不考虑PD-L1表达状态)的三线及以后治疗。
纳武单抗获批这一适应症是根据CheckMate 032的阳性研究结果；CheckMate 331未达到研究终点；派姆单抗的获批则是根据KEYNOTE-028 和 KEYNOTE-158 研究的结果，mPFS~2m, mOS ~9+m; IFCT-1603研究，mOS无显著差异，且mPFS较化疗更差；
小细胞肺癌二线或后线治疗
生物标记物
SCLC免疫治疗患者反应或生存预测生物标记物
总结
免疫治疗的出现变革了SCLC的治疗模式，免疫治疗正由后线治疗向维持治疗、一线治疗迈进，但是依然面临很多的挑战，不同药物研究策略不同，选择的标志物不同，如何通过Biomarker精准识别获益人群？如何从临床与分子层面实现假性进展、超进展的早期诊断？如何探寻合适的治疗时间？如何与更多新治疗手段的组合? 曙光在前，任重道远。
SCLC患者中免疫抑制剂或免疫抑制剂联合其它新治疗方案的机制
（BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor）
应用于SCLC患者的治疗方案包括：
1. immune-checkpoint inhibitors (anti- programmed cell death protein 1 (PD-1), anti- programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1),
2. anti-cytotoxic T lymphocyte protein 4 (CTL A-4),
3. anti- L AG3 and anti- TIM3 antibodies),
4. bispecific antibodies (such as those targeting CD3 plus DLL3 or PD-1 plus TIM3),
5. engineered T cell therapies (such as anti- DLL3 chimeric antigen receptor (CAR) T cells),
6. neoantigen vaccines,
7. antiproliferative agents (AKT inhibitors)
8. DNA damage repair-directed therapies (poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, serine/threonine- protein kinase ATR (ATR) inhibitors and Wee1-like protein kinase (WEE1) inhibitors).
Iams, Wade & Porter, Jason & Horn, Leora. (2020). Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nature Reviews Clinical Oncology. 10.1038/s41571-019-0316-z.
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