吃了自闭男孩的肠道菌后，小鼠也得了自闭症

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2019年5月30日，来自加州理工学院的研究团队在《Cell》刊文：

来自ASD（孤独症谱系障碍）患者的肠道细菌，可导致无菌小鼠出现类ASD样行为（较少社交、较少发声、表现出重复刻板行为）。而且，ASD微生物群引起的行为变化在雄性中更明显。

值得注意的是，当研究人员使用5AV（5-aminovaleric acid，5-氨基戊酸）或牛磺酸治疗小鼠后，小鼠表现出了自闭症症状的减轻。脑部检查显示，神经易激惹性也降低了（尤其在使用5AV后）。

这项研究，为肠道菌群在ASD相关神经变化中的作用提供了线索。这表明，细菌代谢物或益生菌也有望在将来助力ASD的治疗。

研究名称：Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice 

期刊：Cell

发表时间：2019年

IF：36.216

DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.004

*在本研究中，TD（典型发育）和ASD（孤独症）受体，分别标记为rTD和rASD；TD和ASD后代，分别标记为oTD和oASD；

C57BL/6J是一种无菌小鼠模型；

BTBR小鼠是一种ASD研究中常用的小鼠模型，这些小鼠天然表现出ASD样行为。

ASD患者的肠道菌群导致小鼠行为异常

关键词：自闭症谱系障碍；肠道微生物群；肠-脑轴；代谢组学；小鼠模型；细菌代谢产物

在孤独症领域，已经存在大量的基因研究，它们共同强调了新生突变、拷贝数变异以及研究ASD病因中罕见和常见变异的重要性。在遗传易感个体中，各种环境因素，都可能改变或触发精神疾病。

现在我们知道，肠道微生物群也是其中之一。大量研究已经证明，肠道菌群影响免疫、代谢和神经系统的发育和功能。

• 比如，与典型发育个体（TD）相比，患有胃肠道功能障碍（ASD常见共病）的ASD患者粪便微生物群特征最为不同。

• 对ASD患者血清、粪便和尿液的免疫组化分析也发现，许多分子与TD个体相比存在差异，而这些分子多来源于肠道微生物。

2019年5月30日，来自加州理工学院的研究团队在《Cell》刊文称，他们发现，来自ASD（孤独症谱系障碍）患者的肠道细菌，可导致无菌小鼠出现类ASD样行为（较少社交、较少发声、表现出重复刻板行为）。而且，ASD微生物群引起的行为变化在雄性中更为明显。

随后，研究人员从rTD和rASD小鼠中收集粪便样本，从oTD和oASD中收集结肠内容物。oASD子代显示了来自oTD对照组的不同细菌特征，如拟杆菌Bacteriodetes、B蛋白杆菌bProteobacteria、乳酸杆菌 Lactobacillales、梭菌科Clostridiaceae和肠杆菌科Enterobacteriaceae。

此外，他们还报告了肠道微生物群可在RBP水平上改变拼接程序——ASD微生物群可促进大脑中ASD相关基因的广泛选择性剪接。而大脑表现出的选择性剪接，是在人类ASD大脑中发现的一个特征。

在代谢组学分析中，他们发现oASD小鼠结肠内容物中的氨基酸浓度更高，5-氨基戊酸（5AV）和牛磺酸显著降低。这与ASD人类个体的研究结果相似。

之前已有研究显示，小鼠结肠中5-氨基戊酸和牛磺酸的存在取决于微生物群。

于是他们尝试给BTBR小鼠口服5-氨基戊酸和牛磺酸——这种小鼠会天然表现出ASD样行为，结果显示，不但BTBR小鼠的行为异常得到改善，脑部检查显示，神经元兴奋性也降低了。

这项研究，提出了一种肠道微生物代谢产物影响大脑功能和调节行为的作用机制，为阐明肠道微生物群如何作用于ASD相关神经变化提供了线索。

研究对象：无菌（GF）雄性和雌性C57BL/6J小鼠；BTBR小鼠

入组标准：由亚利桑那州立大学从典型发育儿童（TD）和ASD儿童中收集粪便样本，冷链运输并储存于-80度。所有供体样本均为男性。

实验方法： 

1. 用TD或ASD供体样本（TD和ASD受体，分别标记为rTD和rASD）定植于无菌（GF）雄性和雌性C57BL/6J小鼠，随后培育这些动物到7-8周龄；

2. 采样成年子代小鼠的微生物（粪便，血清，大脑），进行行为测试；

3. 给怀孕的C57BL/6J小鼠口服高浓度5-氨基戊酸或牛磺酸，并测量结肠、羊水和胎儿大脑中部分代谢物的丰度；

4. 给BTBR小鼠口服牛磺酸，时间为从受孕到成年，以记录出生前后的神经发育情况，并将其行为与未经给药的动物比较。

检测方法：16S rRNA  基因测序

研究结果：

1. 接种ASD人类供体的肠道菌群，可导致无菌小鼠出现类似ASD的行为；

2. ASD和TD小鼠的肠道微生物产生的代谢物不同，ASD小鼠子代结肠内容物中的氨基酸浓度更高，氨基酸代谢可能是肠道微生物群调节行为的关键机制；

3. ASD小鼠脑内的风险基因，出现广泛的选择性剪接；

4. 口服5-氨基戊酸或牛磺酸，可改善BTBR小鼠的重复性和社交行为。但给药只限于产前和哺乳期，因为给4周大到成年的小鼠口服5-氨基戊酸或牛磺酸，并不能观察到行为的改善。

结论：

1. 这项研究结果表明，人类微生物群的变化可以促进野生无菌小鼠的类ASD行为。

2. 微生物因素，可能与宿主基因改变、围产期事件等因素共同影响ASD的病因风险。

3. 我们认为，基于微生物群的干预措施（如益生菌、粪便微生物群移植或代谢物）的发展，可能为解决ASD提供一种及时且易于处理的方法。 
   

Figure 1. Colonization of Mice with ASD Microbiomes Reproduces Human Behaviors. 

图 1. 定植ASD微生物群的小鼠复制了人类供体行为。(a)实验设计：将TD和ASD供体的粪便样本定植于婴儿期无菌小鼠，并喂养至7-8周龄。(b)供体元数据。(c) TD和ASD人类供体的a多样性。(d) TD和ASD人类供体的PCoA分析。(e–g) 人类化小鼠的行为表型。(h) 小鼠行为和供体元数据之间的Spearman等级相关性。

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