Cell重磅：肿瘤微生物断生死，粪菌移植逆天改命，缩小肿瘤、活化免疫、抗癌续命

导读

2019年8月8日，国际顶尖期刊《Cell》上一则研究发现，肿瘤微生物与胰腺导管腺癌病情发展有关，会影响胰腺导管腺癌病人的生存时间及生存质量；通过肿瘤微生物群特征，可以预测患者的长期存活情况。

值得注意的是，该研究也提示，肿瘤微生物组受肠道微生物组影响，而粪便微生物移植，可以对肿瘤的免疫抑制和生长进行调节。

此前，胰腺导管腺癌发病率和死亡率几乎相当，五年生存率不到5%，被称作是“医学史上最顽固的堡垒”——绝大多数胰腺导管腺癌患者从发病那一刻起，几乎难逃五年内死亡的命运。

研究名称：Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence PancreaticCancerOutcomes

期刊：Cell

发表时间：2019年8月8日

IF：36.216

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.008

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤。在胰腺恶性肿瘤中，超过90%都是胰腺导管腺癌。

但遗憾的是，由于胰腺导管腺癌早期缺乏特异性症状、病情进展又非常迅速，很多患者发现时，已经进入晚期。

另一方面，目前临床治疗方法有限——只有通过外科手术切除一条路径，且预后极差；因而胰腺导管腺癌的发病率和死亡率几乎相当，五年生存率不到5%。

这也意味着，绝大多数胰腺导管腺癌患者从发病那一刻起，就已经接到了死亡通知书。

如何才能在早期诊断胰腺导管腺癌，提高手术切除率（只有20%-30%的患者有手术切除的机会），改善患者的生存时间及生存质量；如何在以手术为核心、多学科综合协作下的情况下，开展个体化治疗模式。

也正是当下每一位临床胰腺外科医生关心的话题，也是攻克这座“医学史上最顽固的堡垒”的关键所在。

2019年8月8日，这座堡垒终于被科学家们攻破。

来自德克萨斯大学安德森癌症中心、德克萨斯南方大学和以色列魏茨曼科学研究所的一个研究小组发现，正是肿瘤微生物的差异，导致了不同个体间免疫反应的差异，进而影响了胰腺导管腺癌病人的生存时间及生存质量。

这一研究结果发表在当日的国际顶尖期刊《Cell》上。

其主要结果包括：

1. 长期存活的胰腺导管腺癌患者其肿瘤微生物多样性和免疫活性更高；
2. 通过胰腺导管腺癌肿瘤微生物群特征，可以预测患者的长期存活情况；
3. 肠道微生物组可影响胰腺导管腺癌肿瘤微生物组；

4. 粪便微生物移植可以调节肿瘤的免疫抑制和生长。

01

肿瘤微生物群多样性越高，患者生存时间越长：四类细菌可作为预后和生存预测指标

在胰腺导管腺癌患者中，只有9%的人能活到第5年。

因此，研究人员在胰腺癌领域开展首个关注肿瘤中细菌的研究——探索了长期存活者与短期存活者肿瘤中的细菌差异，以及这些细菌可能会给患者预后和生存带去哪些影响。

该研究共包含了两个队列：

1. 在MD Anderson的验证队列中，22名长期存活者的中位生存期（即50%的个体可以存活的时间）为10年，21名短期存活者的中位生存期为1.6年。

2. 在约翰霍普金斯大学的验证队列中，有15名患者的总体生存期（即病人从确诊开始到死亡的时间）超过10年，10名患者的总体生存期低于5年。

通过16S rRNA基因测序，研究人员发现，与短期存活者相比，长期存活者的肿瘤菌群多样性更多，丰度相对丰富的三种菌分别为：假单胞菌属（Pseudoxanthomonas）、 Saccharropolyspora和链霉菌属（Streptomyces）。

那么二者究竟有没有关联呢？

研究人员尝试采用细菌多样性这一指标对MD Anderson组的患者进行分层，验证了这一结论：菌群多样性更高的那些患者的中位生存期为9.66年，而菌群多样性较低的患者，其中位生存期只有1.66年。更重要的是，这一指标独立于其他因素，比如以前的治疗方法、体重指数和抗生素的使用等。

这也意味着，通过肿瘤菌群的多样性，就可以较为准确的预测患者的生存和癌症的进展情况。

进一步研究显示，有四类细菌可以作为预测指标，除了前面我们提到的假单胞菌属、 Saccharropolyspora和链霉菌属， 还有克劳氏芽孢杆菌（Bacillus Clausii）——当这四类菌群存在，那么患者也会拥好的生存机会。

02

三种特定微生物群可增强对肿瘤的免疫反应，肠道菌群可影响70%的肿瘤微生物

长期存活者拥有更活跃的免疫反应——这一点在过去已经被反复证实。

而在此次的研究中，McAllister团队也发现，这种免疫活跃与肿瘤微生物群多样性之间也存在着极强的关联——在长期存活者中富集的那三种细菌，能促进免疫浸润和T细胞活化。

于是，研究人员有了一个大胆的猜测：改变肿瘤微生物群，是不是就能够调节癌症患者的免疫反应呢？

如何执行？他们将目光放在了肠道菌群身上。

“我们还不能直接调节肿瘤微生物群，但我们可以调节肠道微生物群。如果肠道和肿瘤微生物群之间存在相互作用，那么，也可以间接地改变肿瘤微生物群”，本文作者、MD Anderson临床癌症预防科的McAllister教授对试验思路做了简单的介绍。

研究小组首先比较了三名手术患者的肠道、肿瘤和邻近组织中的细菌，结果他们发现肠道微生物群仅出现在肿瘤中，约占肿瘤微生物群的25%。这意味着，肠道细菌是可以在胰腺肿瘤中定植的。

换句话说，通过肠道微生物改变肿瘤微生物，行得通。

而这种影响有多大呢？当研究人员将晚期癌症患者的粪便微生物群移植到小鼠体内，尽管移植后，供体微生物群最终只占到了肿瘤微生物群的5%，但这次移植，改变了70%以上的肿瘤微生物群。

03

长期存活者的粪菌微生物，让小鼠的肿瘤更小，免疫活化程度更高

随后，研究人员将晚期胰腺癌患者、存活五年以上且无疾病迹象的患者以及健康人的三种类型的粪便分别移植到小鼠体内。

不出意料地，三组小鼠的肿瘤平均大小截然不同：接受晚期疾病患者FMT治疗的小鼠肿瘤最大，其次是长期存活者（平均体积缩小了70%）和健康对照组（平均体积缩小了50%）。

免疫分析显示，与其他两组相比，接受长期存活者FMT治疗的小鼠，其CD8+T细胞数量更多，免疫活化程度明显更高；而接受晚期患者FMT治疗的小鼠的调节性T细胞和myeloid-derived suppressor更多，从而导致了免疫抑制反应。

进一步研究显示，在接受抗体治疗后CD8+ T细胞水平降低后的小鼠中，移植长期存活者FMT治疗，上述就消失了。这意味着，FMT的效果依赖于免疫系统。

“粪菌移植的实验结果，为通过改变肿瘤免疫微环境来改善胰腺癌治疗，提供了一个重要的治疗机会。希望已经来临，但我们还有很多工作要做。”

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