续写《Nature》神话，精确编辑肠道菌群，可降低癌症发病率

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研究名称：Editing of the gut microbiota reduces carcinogenesis in mouse models of colitis-associated colorectal cancer

期刊：The Journal of Experimental Medicine

发表时间：2019年7月29日

IF：10.892

DOI: 10.1084/jem.20181939

2019年7月末，一项刊发于《Journal of Experimental Medicine》上的最新研究证实，精确编辑肠道内的细菌群，可以降低小鼠炎症性结直肠癌的发病率。

此次的发现是基于该团队去年发表在《Nature》上的成果而来，进一步为针对慢性肠道炎症患者的新型癌症预防策略奠定了基础。

从右往左以此为本文第一作者Wenhan Zhu博士、联合作者Ezra Burstein博士、通讯作者Sebastian Winter博士

图片来源：得克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern）

2018年，该团队发现，在IBD患者和结肠炎小鼠模型中，有一类叫做肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的细菌会疯狂生长；而在健康肠道中，这类细菌则非常少。

进一步研究发现，这是因为肠杆菌科有一套独特的代谢方式来支持它快速生长——且与已知的肠道菌利用能量、获取营养的方式都截然不同；此外，它还能在疾病期间不断“排挤”肠道有益菌，进一步巩固自身优势。

钨酸盐处理对肠道细菌群落组成和代谢组的影响

而有一种叫做钨（tungsten）的金属元素恰好能“克制”这一过程。

具体来说，当钨被细菌所吸收，能够在细菌内参与形成一种携带钨的有毒辅助因子；这种辅助因子可以阻碍肠杆菌科的代谢，减缓肠杆菌科的生长。后续的小鼠试验也证实，口服钨酸盐不仅能够选择性地阻止肠杆菌科在肠道内过度繁殖，还不会干扰到附近的有益菌。

这意味着，如果能够在肠道炎症期间对特定微生物群的组成和代谢加以干预，将对疾病的控制和发展产生极大助益。“我们的这种方法只会抑制肠杆菌科细菌在肠道炎症期间‘爆发’，但不会完全清除它们。这一点非常重要，因为在正常情况下，这类细菌也发挥了抵抗病原体的作用”，得克萨斯大学西南医学中心Sebastian Winter博士实验室Sebastian Winter博士指出。

这一重要发现也因此登上了当年的《Nature》。

但从试验到临床应用，他们还有更多问题亟待解决。

其中，最关键的一点就是，钨酸盐治疗所针对的细菌代谢途径只存在于肠道炎症期间和特定细菌中，对于没有肠道问题的健康人群来说并没有明显效果。

经过一年的探索，研究人员将目光转向了人体肠道中更常见的大肠杆菌。

菌如其名，大肠杆菌（E. coli）是一类“居住”在大肠中的细菌，约占肠道菌0.1%。目前已知大多数大肠杆菌都是无害的——它不仅能合成维生素K供我们使用，还可以保护我们的肠道免受沙门氏菌等致病菌的侵害。

电子显微镜下被放大了10000倍的大肠杆菌

图片拍摄：Eric Erbe；数字着色：Christopher Pooley, both of USDA, ARS, EMU

但大肠杆菌中也有一些“不法分子”——不生产维生素K，而是生产毒素。

当这种有害大肠杆菌大量繁殖，会引发肠道炎症、导致DNA损伤，甚至发展成肠癌——结直肠癌被列为全球第三大常见癌症，与之相关的恶性肿瘤死亡居世界第二，而炎症性肠病会使结直肠癌的风险增加3-7倍。

“我们开发了一种简单的癌症预防方法，即将水溶性钨盐注入到易患炎症的小鼠体内。这可以改变潜在的有害大肠杆菌产生能量的方式、限制这些细菌的生长，从而减少了肠道的炎症，并最终在两种大肠杆菌相关结直肠癌模型（CAC）中降低了肿瘤的发生率”，Sebastian Winter博士介绍道。

这一发现对当前的临床治疗策略具有重大影响和意义。

目前，临床治疗目标是以减少炎症性肠病突然发病期间的炎症；或是使用广谱抗生素，无差别的杀死有害菌和有益菌，来降低患癌症的风险为主。

而以肠道微生物为靶点，进行精准编辑的策略，能够直接影响肿瘤的形成，尤其是能够预防因肠道菌群失调相关的恶性肿瘤的发生。

“这项研究中最重要的发现是，操纵肠道微生物群足以影响肿瘤的发展。可以设想，有朝一日，可以改变肠道细菌行为和组成的药物，或许将成为治疗炎症性肠病的一部分”，本文联合作者、得克萨斯大学西南医学中心西南大学消化和肝脏疾病领头人、内科医学和分子生物学教授Ezra Burstein博士指出：“由于这种关联，患有持续性肠道炎症的患者应该每1-3年就接受一次肠道检测”。

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参考资料

[1]Wenhan Zhu et al. Editing of the gut microbiota reduces carcinogenesis in mouse models of colitis-associated colorectal cancer, The Journal of Experimental Medicine (2019). DOI: 10.1084/jem.20181939

[2]Wenhan Zhu et al. Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis, Nature (2018). DOI: 10.1038/nature25172

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