食物过敏背后的微生物与免疫学 | 知几深读

知几未来研究院 2022-01-16

The following article is from 闲谈 Immunology Author 挑食的免疫喵

一、过敏

食物过敏是一个主要的公共卫生问题，除了规避过敏原，临床上没有太多的治疗策略。

一个人在任何时候都可能对任何食物过敏，但是八种食物引起的反应最多：牛奶、鸡蛋、花生、坚果、大豆、小麦、鱼类和贝类。反应范围从肿胀和荨麻疹到威胁生命的过敏性休克。

食物过敏通常表现为变态反应性疾病群的一部分。特应性皮炎首先出现在婴儿期，其次是食物过敏，年龄在2至5岁之间。哮喘和变应性鼻炎通常出现在学龄儿童。在严重工业化国家，食物过敏的流行率是在哮喘和其他过敏性疾病之后出现的。

许多理论来解释过敏性疾病发病率的上升。

卫生假说最初将环境与过敏性疾病联系在一起。它认为，清洁和家庭条件的改善，减少了对传染病的接触，增加了对过敏的敏感性。

也有实验室提出细菌免疫调节信号在过敏高反应性中的关键作用。工业化的进程，饮食结构的改变，导致肠道微生物组和皮肤微生物组发生改变。

抗生素的使用包括在农业上的使用，以及高度加工，高脂肪，低纤维饮食，都是微生物组改变的因素。

流行病学研究表明，在寄生虫感染为地方病的人群中，食物过敏的流行率低于很少有寄生虫感染的人群。农村（特别是农业）人口中微生物接触量的增加，过敏发生率低，表明生物多样性有助于预防疾病。

因此，现有证据表明失去人类、寄生虫、细菌之间有益的共生关系，以及在整个人类进化过程中获得的其他微生物增加了特应性疾病的风险。

第一次接触食物过敏原的时间和途径似乎也起了作用。双重过敏原假说表明，过敏原与皮肤接触可促进致敏，而早期摄入食物过敏原则可防止过敏原的发生。

对饮食抗原的耐受性(和预防食物过敏)既需要食物抗原特异性的调节反应，也需要由细菌构建的肠道上皮屏障保护反应。

酒食品耐受的调节T细胞模型

食品抗原耐受性：食品抗原特异性Treg范式。

（1）（2）腔内食物抗原通过M细胞或GAP穿过肠上皮屏障。

（3） CX3CR1固有层MNPs采样腔内抗原；部分形成透肠上皮的经皮DC细胞。不同群体的

（4）抗原提呈细胞，包括耐受性IDO-表达CD103的DC和pDC，分布在M细胞以下的上皮穹顶。

（5）CX3CR1MNPs将腔内抗原转移到CD103DC和pDC

（6）在TGF-β和RA存在下，将抗原传递到引流MLN，

（7）并向初始T细胞呈递抗原，有利于产生食物抗原特异性Tregs。

（8）（9）通过淋巴管(8)以CCR 9-和α4β7依赖的方式返回固有层。MNP衍生IL-10促进Treg增殖(9)。

(10)Tregs产生的TGF-β调节B细胞抗体类转换成IgA；IgA通过聚合免疫球蛋白受体(pIgR，未显示)转运到肠腔，从而排除腔内食物抗原。

(11)增殖的Tregs最终退出肠道并进入循环，以促进对饮食抗原的系统耐受性

食品过敏免疫学过程

经典的食物过敏(通常是特应性病)的特征是产生抗原特异性IgE抗体应答。变应原激活在上皮屏障表面，产生上皮危象，包括TSLP、IL-33和IL-25，刺激2型先天性淋巴细胞(ILC2S)产生Th2细胞因子和主要DC，以引发变应原特异性免疫。

B细胞在富含细胞因子的Th2细胞因子微环境（IL-4, IL-13, and IL-5）中，产生IgE。随后暴露于致敏效应细胞（变应原交联IgE和此细胞FcεRI)如肥大细胞和嗜碱性细胞。随后引起脱颗粒，释放炎症介质，如组胺、其他血管活性胺、脂质介质和细胞因子。进一步分泌细胞因子和趋化因子，引起过敏后期的反应。

细菌诱导保护屏障防止食物过敏

为了防止过敏原致敏，需要一种与共生细菌保持平衡的上皮屏障

(A)在健康人中，梭菌(可能还有其他过敏保护性的共生细菌)通过刺激ILC3s产生IL-22来维持上皮屏障的完整性。IL-22促进杯状细胞分泌粘液和Paneth细胞分泌抗菌肽，降低食物过敏原进入全身循环的能力。梭菌代谢物，包括SCFAs，直接诱导Treg的发育。Treg衍生的TGF-β有利于局部IgA抗体的产生，循环Tregs促进系统耐受性。

(B)二十一世纪的生活方式，如抗生素滥用和高脂肪、低纤维饮食，导致微生物失调，易致敏梭菌的缺失导致IL-22依赖的屏障功能丧失，SCFAs浓度降低，屏障完整性受损，变应原通道增加。压力下的上皮(黄色箭头)产生Alarmins，如TSLP、IL-33和IL-25，它们促进Th2免疫反应的产生，部分途径是通过刺激ILC2产生Th2细胞因子。在富含TSLP的微环境中，CD 103DC上调OX40L的表达，并与MLN相互作用或与固有层T细胞相互作用，从而刺激产生抗原特异性Th2细胞产生IL-4，从而触发抗体类型向IgE转换。

健康婴儿肠道细菌有助防食品过敏

人类已经与它们的微生物群共同进化了千年。出生时，人类接触了他的起源细菌（founder bacteria），来自母亲阴道的乳酸杆菌是主要的起源细菌。剖宫产术破坏了该过程，并引入了主要来自皮肤起源细菌。研究证实了，母体来源的微生物影响力出生以后的天然免疫。

肠道菌群的生态失调也是食物过敏重要因素。为了了解肠道细菌对食物过敏发展的影响，比较4-5月龄，有IgE介导牛奶过敏（CMA）婴儿粪便样品的组成和多样性，与进行了疫苗接种，年龄和性别匹配的健康婴儿样品。健康婴儿的微生物主要来自乳杆菌目、双歧杆菌和肠杆菌目。

双过敏原暴露假说，解释了，经皮肤接触过敏原，与变应性鼻炎，食物过敏的相关性。

特应性儿童经常有对食物抗原(通常是花生或坚果)过敏的证据，即使以前没有进食过这种食物。因此致敏儿童是通过与口服无关的途径接触到食物抗原的，可能是通过皮肤接触过敏原如花生酱，或者含花生过敏原的油脂等。

虽然口服食物会促进对食物抗原的免疫耐受性，但皮肤接触食物过敏原则会促进过敏敏感。这个假说被称为双重过敏原暴露假说。

共生细菌维持皮肤的耐受环境

与共生细菌在维持粘膜表面稳态方面的作用相似，在正常、完整的皮肤中创造和维持一个非炎症、耐受性环境至关重要。

人类皮肤中的细菌存在于独特的区域，如毛囊，它们也是皮肤寄居DCs的所在地，将皮肤细菌置于皮肤免疫屏障的关键前哨附近。在正常人皮肤中，微生物DNA可以从表皮、毛囊、真皮和皮下脂肪组织等几个不同的皮肤组织中扩增出来。

皮肤共生菌以变形细菌门（phylum Proteobacteria）为主，主要来自于放线菌，硬壁菌门和拟杆菌门。

在一个模型系统中，绘制对表皮葡萄球菌的抗原特异性反应。发现新生小鼠(而非成年小鼠)必须在两周的时间内才能建立一个健康的宿主-微生物界面，由高度活化的皮肤Tregs调控。表皮葡萄球菌的定植也能诱导IL-17a CD8T细胞，这种细胞依赖于CD103皮肤居住的DCs，迁移到表皮，增强皮肤屏障对侵袭性病原体的免疫力。

感染金黄色葡萄球菌等致病菌是严重特应性皮炎患者常见的并发症，可引起严重的皮肤屏障功能障碍，金黄色葡萄球菌产生外部毒素，蛋白酶和脂肪酶，促进皮肤崩溃。在特应性皮炎儿童中，有研究发现金黄色葡萄球菌定植与花生、蛋清和牛奶过敏反应之间存在联系。

金黄色葡萄球菌破坏了食物抗原的耐受性表达，并促进对抗原产生Th2免疫反应，从而导致致敏。

同样，FLG缺乏的皮肤比FLG充足的皮肤具有更低的微生物多样性。角质形成细胞表现出不同的细胞因子和抗菌肽反应，这取决于它们所暴露的细菌的组成。

因此，通过改变上皮表面的细胞因子和抗菌肽组成，改变特应性皮炎患者的微生物皮肤多样性，可能是推动皮肤上皮屏障的另一个因素，从而促进Th2对皮下组织抗原的反应。

小结

工业时代，生活习惯，食品种类，饮食习惯，让我们进化而来的共生菌群受到了破坏，保护屏障失调。

工业时代的人口迁徙，让我们在出生地形成的食品耐受，在迁徙居住地后，因为饮食结构的改变，引起耐受破坏。

工作，学习，生活中，皮肤接触的过敏原，甚至是病原微生物也在参与耐受打破，形成过敏。

食品过敏，是一个涉及庞大人群的公共卫生问题，同时也是一个重大的免疫学问题。期待，有更多的进展，也希望有成体系的预防过敏的指南可以发布。未来可期，任务艰巨。

参考文献

Onyinye I. Iweala，The Microbiome and Food Allergy，Annu. Rev. Immunol. 2019. 37:377–403

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