Nature子刊：肠道菌代谢物竟是哮喘和过敏元凶，可致儿童早期免疫障碍
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一项针对新生婴儿的研究发现，肠道细菌产生的化合物「12,13-diHOME」会导致儿童早期免疫功能障碍，使他们在之后的生活中更易患过敏和哮喘。
12,13-diHOME来源于由细菌环氧化物水解酶。每毫克新生儿粪便中所含的12,13-diHOME每增加一纳克，就会使得儿童期发生特应性过敏以及哮喘增加5倍。
这一发现为通过早期肠道微生物干预来预防这些疾病的铺平了道路，未来或可应用于儿童早期相关疾病风险的评估中。
研究名称：Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonates at high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immune tolerance
期刊：Nature Microbiology
发表时间：2019年7月
IF：14.3000
DOI:10.1038/s41564-019-0498-2
2019年7月22日，《Nature Microbiology 》刊文指出，由细菌产生的一种叫做「12,13-diHOME」的化合物会降低调节T细胞（regulatory T cells,Treg）的数量和活性，导致儿童早期免疫功能障碍，使他们在之后的生活中更易患过敏和哮喘。调节T细胞是一组关键免疫细胞，已被证实可以抑制过敏性炎症。
对此，本文通讯作者、来自加州大学旧金山分校的医学教授 Susan Lynch博士指出，“我们在新生儿肠道中发现了一种特殊的细菌脂质，它会引发和促进与过敏性哮喘相关的免疫功能障碍。这一发现为通过早期肠道微生物干预来预防这些疾病的发生铺平了道路，并可用于评估哪些婴儿在童年时期有患此病的风险。”
图1:腹腔注射「12,13-diHOME」会加重小鼠的肺部炎症
其实，这也并非是「12,13-diHOME」第一次和哮喘扯上关系。
熟悉知几未来研究院的老读者，或许还记得，在今年5月我们出品的《儿童和青少年哮喘全景报告》中，我们曾为大家介绍了四个微生物干预疗法在哮喘防治中的应用案例；其中之一，就涉及到这个叫做「12,13-diHOME」的成分，并且也是该团队首次发现的。
易发生变异性和哮喘的新生儿，其双歧杆菌、阿克曼氏菌和粪小杆菌相对丰度最低，念珠菌和红杜鹃相对丰度较高，并且具有丰富的促炎代谢物粪便代谢物，而在拥有健康微生物群的新生儿肠道中却含有大量能够减轻炎症的分子。新发现一种名为「12,13-diHOME」的分子，与哮喘有关，它能够明显降低T调节性细胞的数目，可能导致哮喘风险风险增加3倍。
图2:NGMs在CD4+细胞分化方面存在显著差异。图f则展示了在三种不同浓度的体外试验中，12,13-diHOME都可以显著降低CD4+CD25+Foxp3+比例
点击上图可查看《儿童和青少年哮喘全景报告：致死致残率仅次于癌症的哮喘，600万中国儿童都有，但它是可控的 》完整版
此次，该团队在2016年这项研究基础上，进一步探索了患有儿童特应性哮喘的新生儿所展现的肠道菌群异常、代谢功能障碍、粪便中菌群代谢物的变化，以及这些变化和疾病发生机制间的关联。
具体来说：
向被过敏原刺激后的小鼠腹腔注射「12,13-diHOME」，会导致小鼠的肺部炎症加剧。包括：支气管周、血管周炎症浸润及血清总IgE明显升高，lung-resident T 细胞、中性粒细胞、单核细胞，以及肺部促炎细胞因子IL-1β、 IL-1α、TNF显著增加，而肺部的调节T细胞和肺泡巨噬细胞则显著减少。
「12,13-diHOME」会彻底改变脂质处理过程、降低DCs中IL-10表达；并在小鼠身上最终导致了免疫耐受的丧失和肺部炎症的恶化。其可能的路径为12,13-diHOME通过作用于哺乳动物的抗原呈递细胞或其他脂质受体（如TRPVI），来介导脂质处理的改变和IL-10的表达。
「12,13-diHOME」在易患特应性过敏和哮喘的新生儿的粪便中含量较高；小鼠研究表明，它能够降低小鼠肺部的Treg细胞数量。
图3:从两歧双歧杆菌和粪肠杆菌中提取的EH基因，可以产生12,13-diHOME，并减少肺部的Treg细胞数量
那么，“一手遮天”的12,13-diHOME是从哪里来的呢？
简单来说，它的产生源于一种叫做细菌环氧化物水解酶（EH）的基因——这是一种由人类、细菌和真菌共同编码的酶。
在易发生儿童特应性过敏、湿疹和哮喘的新生儿中，能观察到EH和12,13-diHOME浓度显著上升。
知道了12,13-diHOME的来源后，研究人员就有了另一个猜测：也许可以通过这种上升改变来预测儿童患特应性过敏或哮喘的风险。于是，他们收集了两个城市的50名1个月大的婴儿粪便样本，进行了验证。
不出意外的，研究人员发现，每毫克（mg）新生儿粪便中所含的12,13-diHOME每增加一纳克（ng），就会使得儿童期发生特应性过敏以及哮喘增加5倍（1mg＝10⁶ng）。
这意味着，通过新生儿粪便中12,13-diHOME的浓度，我们就可以预测哪些婴儿可能在两岁时仍旧过敏，哪些婴儿在四岁时可能出现哮喘了。
图4:新生儿粪便中的12,13-diHOME和3EH基因浓度的增加与儿童过敏、湿疹及哮喘发生有关
同时， Susan Lynch也强调，“虽然这些结果还需要更大型的研究来验证，但我们从两个群体中收集到的结果，让我们相信这种细菌脂质和儿童哮喘及过敏等疾病的风险相关性，是可以推广到更广泛的人群中的。在微生物和免疫相互作用促进儿童过敏和哮喘发展这一方面，它可能只是一小步，但对于利用微生物产品来干预和改善儿童对过敏和哮喘的易感性来说，是第一步也是一大步。“
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