计算医学兴起，向全方位赋能药物研发迈进
2022年7月7日-10日举行的中国创新药物（械）医学大会暨第七届中华医学事务年会（CMAC）首次设置了“计算医学”专场论坛。CMAC年会是医学领域规模最大、最高端的行业盛会。2022年第七届CMAC年会受到了中国食品药品国际交流中心、中国药品监督管理研究会、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）、中国卫生信息和健康医疗大数据学会数字医学与医学事务专业委员会等相关部门和机构支持。计算医学分论坛由赛诺菲大中华区医学部负责人兼CMAC大会主席谷成明博士、中国科学院计算技术研究所高性能计算机研究中心主任谭光明担任该论坛主席，中科计算西研院客座研究员、图灵-达尔文实验室副主任赵宇主持了论坛全部活动。
计算医学论坛聚焦于计算与生物医药如何深度交叉。报告主题纵贯药物研发的全链条（靶点发现与验证—药物发现—临床试验—上市后），紧扣传统药物研发范式的痛点，全景式解析以人工智能、大数据、高性能计算技术为核心的计算医学新技术体系如何变革新靶点、新机制的发现范式，如何提效药物发现能力；如何驱动更优、更高效的药物临床试验设计；如何解决未满足的重大临床需求。
一
计算医学论坛设置背景
1.计算医学内涵
计算医学这一概念早在20世纪80年代就已被提出，在医学领域中应用计算技术的相关研究陆续展开。1994年，在美国奥斯汀举行的首届计算医学、公共卫生和生物科技大会上，计算医学已崭露头角，成为医学重要前沿研究方向。2012年，美国约翰霍普金斯大学生物医学工程教授雷蒙德·温斯洛在一篇名为《计算医学：从模型到临床》的综述性文章中指出，计算医学已经从理论走向实践。2020年，中科院计算所高性能计算团队重新定义了计算医学的内涵。
生物医学大数据处理与识别是中国科学院计算技术研究所长期战略培育方向。中科院计算所历经二十年技术攻关，在863、973、科技部重点研发项目等国家项目的支持下，在面向生物医学大数据的高性能计算处理技术、生命融合大数据分析技术方面取得了多项重大技术突破，技术成果处于全球领先水平。中科院计算所在国内首倡并实践“计算医学”技术体系。
计算医学面向高维、多元、海量生物医学大数据，致力于发展定量方法，通过应用数学，工程学和计算科学来智能化理解生命机理和疾病机制，为药物研发、疾病预防、疾病诊断、疾病治疗、健康管理提供服务。
计算医学具备四个维度：
（1）以系统性思维为指导思想
计算医学理解疾病的机理的指导思想是捕捉生命系统各层级（包括生物分子、细胞、组织器官、种群等多个生物层级结构）网络间相互作用而涌现的特征。
（2）以数据密集型科学为范式
计算医学采用密集数据驱动的科学范式，挖掘隐藏于高维、高通量、多维融合的生物医学大数据中的新洞见。
（3）以人工智能为方法
计算医学将生物医学领域的知识模型转换为数学模型，以生物医学大数据作为输入参数，以人工智能算法对模型进行迭代、训练，输出逼近于真实的生命系统结构与功能特征，从而理解疾病发生的本质。
（4）以高性能计算为支撑
计算医学以高性能计算为新一代计算基础设施，为新科学发现提供数据存储、计算精度和计算速度上的支撑。
2.计算医学应用领域
当前计算医学正在从前沿研究走向产业应用。计算医学可以在新药研发端、精准医疗端发挥丰富的作用。例如以下方面：
（1）促进新靶点、新机制新药创制。通过对生物医学大数据和生物医学文献知识的大规模挖掘分析、模拟计算，面向肿瘤、自身免疫性疾病、 神经退行性疾病等重大临床需求， 以及罕见病治疗领域，提升新靶点、新机制的新药发现效率，解决药物创制的新靶点枯竭，靶点同质化竞争困局，助力我国药物创制从跟随式创新向原始创新迈进。
（2）促进精准治疗药物开发。通过对患者多组学等大数据的分析模拟计算，可以识别对药物有疗效响应的患者亚群的分子特征，开发针对特定疾病亚群的精准治疗药物。
（3）为已上市药物拓展适应症。同理，对患者多组学大数据的分析模拟计算，可以为已上市药物发现同样对该药物有疗效的疾病及其亚群。老药新用在药物开发中优势明显，能够大幅降低新疗法的研发成本，延伸药物价值，节省治疗费用。
（4）药物伴随诊断方案开发。药物伴随诊断有助于提高治疗的安全性和有效性，它有助于确定最有可能针对特定的药物和治疗方法产生响应的患者群体，降低因为治疗而发生严重副作用的风险。计算医学技术体系可以系统性地为抗肿瘤等药物“装上眼睛”，开发伴随诊断产品，为个性化诊断与用药决策提供支持。
（5）肿瘤疾病的极早期预防产品开发。计算医学可以用于揭示肿瘤等疾病的发病机理，开发极早期预防产品，解决此类疾病在全球范围内无有效一级预防方案的难题，提前确诊时间，降低初诊即晚期发生率。
从全球看，制药企业、AI制药科技企业、科技企业、CRO临床试验服务外包企业等医药产业主体都在积极开展AI+制药布局。AI制药创新企业是产业发展的核心驱动力量，利用技术优势开展与大型药企合作，深入参与到医药研发大产业链中。
二
计算医学论坛报告汇编
计算技术与生物医药领域的融合应用基本覆盖了医药创新研发全流程的各阶段，形成了具有代表性的典型模式和突破成果。
论坛主席、赛诺菲大中华区医学部负责人谷成明博士以《无计算，不医学》的演讲开篇。
“无计算，不医学”也成为与会专家的普遍共识。中国医科院肿瘤医院院长助理/河北中国医学科学院肿瘤医院院长李宁进行了主题为《临床研究挑战及数字化解决之道》的报告。李宁教授报告中列举了有希望利用计算、数字化去解决的研究环节，从而对于临床研究、对医学的发展带来价值。例如，利用计算机分析分子结构，发现基因水平上的精准治疗药物特征，对不可成药靶点KRAS的药物分子设计。传统的大规模的RCT并不能有效地预测具有哪些分子层面特征的患者具有药物敏感性的特征，这需要利用计算手段对基因水平的大数据展开建模预测。
中科院计算所研究员/中科西部计算技术研究院副院长张春明进行了主题为《AI赋能药物研发概览与实践》的报告。他指出，AI技术驱动的医药研发可以分为“AI+分子”与“AI+疾病”两大层面。“AI+分子”为中心是为了设计更要的药物分子，这方面已形成了规模化的制药新势力，国内外百家争鸣。但是在“AI+疾病”为中心是为了更好地理解生命、理解疾病，进而驱动新靶点、新作用机制（MOA）、新生物标志物的发现，解决靶点枯竭、临床试验的“死亡之谷”、复杂疾病临床治疗有效率低等问题。在“AI+疾病”方面，全球已经出现了独角兽的公司，例如美国的Instro，以色列的Cytoreason，并且与全球领先的制药企业形成了规模化且紧密的研发合作。
因此，以下重点汇编了计算医学论坛中，以计算技术驱动的靶点发现、药物临床试验、典型肿瘤疾病临床实践方面的进展和突破性成果。
1.已形成性能领跑全球的，以疾病和机制为中心的靶点发现平台
政策引导：
2022年初，工业和信息化部、国家发展改革委、科技部等九部门联合发布的《“十四五”医药工业发展规划》中明确提出，将推动医药制造能力系统升级，以新一代信息技术赋能医药研发。在“十四五”阶段，探索人工智能、云计算、大数据等技术在研发领域的应用，通过对生物学数据挖掘分析、模拟计算，提升新靶点和新药物的发现效率等，将成为医药研发领域的重要着力点。
中科院计算所的图灵-达尔文实验室主任牛钢进行了主题为《计算医学如何指导工厂化递呈全新肿瘤药物靶点》的报告。报告中介绍了在计算技术加持下，全球已经出现了全新的靶点发现范式，即通过建立模拟疾病的数字化模型，递呈新靶点。其团队利用“计算医学”建立模拟疾病的数字化模型，建立全新的新靶点发现平台，能够“工厂化”递呈全新肿瘤药物靶点。
牛钢介绍，该靶点发现平台的多项性能指标已经全面超越了该范式下美国的超级独角兽Insitro公司。具体表现如下：
第一，开发成本具有优势。Insitro的平台开发成本高，一个疾病的开发需要大型队列患者数据（例如20万例患者）。而计算医学团队的靶点发现平台一个特病病理型的开发仅需要不超过500个患者的数据。
第二，产出候选靶点的生物学机制更加明确。Insitro的疾病模拟模型仍然具有不可解释性。而计算医学团队直接针对疾病机制进行建模，目前针对泛肿瘤递呈的靶点具备更明确的生物学意义，符合肿瘤的进化方向，靶点机制与患者预后强相关。后续可无缝对接续接湿实验进行验证。
2.利用AI加速化合物设计合成，当下最被理解的领域
分子合成是“AI+医药”当下产业界最易于理解的领域，也成为资本热度最高的领域。
2021年，Google旗下人工智能团队DeepMind宣布AlphaFold2已经预测了98.5%的人类蛋白质结构。阿卜杜拉国王科技大学终身正教授高欣发表了《从AlphaFold的成功展开看》的报告，从AlphaFold2在蛋白质结构预测给生物医学界带来的震动讲起，介绍了该平台的核心价值是解决了单体蛋白甚至单链蛋白的结构预测问题，同时也说明了其局限性——由于蛋白质在人体内行使功能是通过交互作用来完成的，而AlphaFold2还不能解决这种交互作用的模拟。高教授认为，AlphaFold2的成功给生物医学提供了很多的机会，同时也提出了更多的挑战。
作为“AI+分子”领域的领先企业，2021年晶泰科技获4亿美元D轮融资，成为本领域单笔最大融资。晶泰科技创始人CEO马健做了《AI驱动的PCC优化——最早实现的理想》的报告，介绍了公司核心技术——利用AI预测药物的多种重要特性，包括早期的晶型、活性、成药性、毒性等等指标，加速药物临床前研究的效率与成功率。
3.计算驱动更优的临床研究
礼来研究院曾测算，在研发的各个环节中，临床试验阶段投入最高（成本占比63%）、耗时最长（6.5年），但上市成功率仅有8%（临床失败率高达92%）。临床试验阶段被称为药物开发的“死亡之谷，”“低性价比”问题突出，是最应该被改造的环节。
政策引导
2021年，国家药品监督管理局药品审评中心CDE发布《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》。原则中提出，通过有效的生物标志物精准筛选潜在获益人群，有助于提高临床试验成功率，同时还能避免将潜在耐药的患者暴露于无效的治疗之中。
3.1虚拟临床试验是新趋势
论坛主席、赛诺菲大中华区医学部负责人谷成明博士进行了主题为《无计算，不医学》的演讲。谷博士认为，目前计算已经在赋能药物研发的全生命周期。从医学事务视角来看，赛诺菲已经在真实世界数据（Real-World Data，RWD）合成对照、拓展新适应症、患者获益预测、疾病效果预测等涉及到药物临床试验设计、药物上市后的精准医疗等各环节开展了探索实践。
在药物临床试验设计环节，谷博士表示期望能利用数字孪生模拟受试者，来减少受试者人数，提升效率；特别在潜在受试者较少的试验中利用RWD合成对照臂（Synthetic Control Arm利用符合对照要求的患者数据生成虚拟对照组）是更方便、安全、经济的方式。
在上市后药物拓展适应症方面，谷博士介绍了跟计算医学团队在某通路性药物的合作案例，通过挖掘推理几百万篇的相关生物医学文献，为该药物推荐了多种新适应症，并且对适应症进行定量排序，赛诺菲全球研究也部分印证了计算的结果。
3.2基于计算医学的患者入组新判定范式
北京大学肿瘤医院/国家药物临床试验机构办公室主任江旻博士在《利用计算医学精准定位临床研究受试者人群》报告中提出，目前生物标志物的发现面临困局。因此，江主任正在设计一种基于计算医学的临床试验患者入组判断的验证试验。由于计算医学团队已经将2万个以上、30+种泛实体肿瘤的患者信息全部实现了信号通路图谱化，药物临床试验中心就可以利用对某个药物有响应的极少量的患者样本作为输入，来输出获益患者的信号通路级别的画像，从而精准找到获益人群的特征。
江主任也报告了，在未来这将加快临床患者与合适药物方案的匹配速度，以更精准地分配患者以及临床资源。长期发展不仅降低药物研发成本，节约研发时间，更能增加创新药物的多样性与成功率，为患者提供更多改善与治愈的机会。
会上，江主任也同步了目前的研究进展。北京肿瘤医院正在与计算所团队开展第一步注册类的临床试验设计，即针对单药单病，设计一项平行于某药物临床研究的观察性试验，不干预药物临床试验，最终比对预测结果和实际临床响应情况，确认模型预测的有效性。
4.解决“未满足的临床需求”的临床实践
目前，以肿瘤为代表的复杂疾病的临床治疗有效率依然较低，临存在大量未满足的临床需求，急需解决临床上用药有效率低的困境，避免用药无效患者陪跑等问题。
4.1计算医学应用于上市后药物全新适应症开发，为脊索瘤（一种全球无药罕见病）带来新治疗突破
上海长征医院骨科医院院长肖建如团队的陈素博士在《计算医学赋能脊索瘤的临床辅助治疗》报告了计算医学在脊索瘤的临床实践案例。脊索瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤，侵袭性强，放化疗不敏感，发病机制不明，靶向治疗陷入困局。这导致长期以来脊索瘤临床治疗主要以手术为主，但术后易复发，给患者带来了极大的痛苦和治疗负担，长征医院具有全球最大的脊索瘤样本库，二十年来不断试图分析样本数据找到治疗药物，但收效甚微。
利用计算医学的建立的脊索瘤患者信号通路活性差异的数字化模型，不仅判断CDK4/6抑制剂（一种用于治疗乳腺癌的靶向药物）可用于治疗脊索瘤患者，并以患者信号通路活性的差异建立了精准药物伴随诊断条件。据陈素博士介绍，该方法下建立的药物适用性的判断性能远远高于传统的分子标志物方法。目前该项目已经在上海长征医院建立了IIT临床试验。第一例入组患者（曾经多次手术切除，仍然复发），计算医学方法判断该患者适用于CDK4/6抑制剂，临床上用药21天后，肿瘤主要缩小37%，患者得到显著获益。
4.2乳腺癌极早期发现和预防乳腺癌问题
广东省人民医院乳腺肿瘤科杨梅教授进行了主题为《胚系基因组病因学：以乳腺癌新机制的发现为例，认清MOA，找对人》的报告。乳腺癌已经上升为我国乃至全球第一大癌症。乳腺癌的病因极其复杂，现有的通过BRAC1/2基因识别乳腺癌高危人群预测方法只能覆盖全部人群的1%，大量人群无法在疾病发生之前预知。杨梅教授联手计算医学平台开展了乳腺癌病因学的研究。在柳叶刀子刊EBioMedicine发表了关于乳腺癌的胚系基因组病因机制的研究成果，在全球首次提出胚系基因组病因学并揭示了Her2阴性乳腺癌的发病机制，即Her2阴性乳腺癌胚系病因首次揭示了Her2阴性乳腺癌的胚系病因是非受体依赖性Her2信号通路的本底激活，以及全面性适应性免疫抑制。该项目已经启动了全球第一个乳腺癌胚系基因组病因学临床试验，入组人数已经超过500人。
利用计算医学下的全新的乳腺癌风险评估模型，对成年女性乳腺癌的胚系风险进行定量分析，得出个体化的风险评估，从而实现对不同风险的人群采取不同的随访和诊治策略，达到极早期发现甚至预防乳腺癌的目的。该模型相较于目前行业最好的水平，受到全球推崇的美国Myraid公司乳腺癌筛查产品：Myraid团队从gwas数据得到了一个覆盖范围广但预测能力弱的模型（auc在0.6水平上），计算医学团队得到的是无人种依赖、覆盖范围广且预测能力强的模型（auc大于0.8），而且可以向下兼容其他基于gwas的模型，优势明显。
三
新产业发展面临的成果与问题
除了上述论坛提及的国内成果，针对被普遍关注的肿瘤-免疫问题，计算医学基于六百多万篇先验知识，全球首次构建了《全景免疫知识体系》，其面向三十多个实体肿瘤的免疫治疗仿真结果，与现实结果高度吻合。
全球来看，国际制药大公司更是通过巨额合同拥抱新技术，提前布局。
在确定靶标和寻找最佳适应症方面，类同于计算医学为CDK4/6指向脊索瘤和另外两个适应症，辉瑞提到CytoReason的平台帮助其了解CCR6蛋白的生物学特性，能够确定靶向CCR6蛋白的最佳方法以及受CCR6抑制剂影响最大的疾病，计算结果指示CCR6抑制剂用于治疗炎症性肠病（IBD）最佳，辉瑞决定开始该药物的临床开发，该药物于2020年7月进入1期临床试验，首个适应症就是IBD。
类同于前面提及计算医学发现乳腺癌发病机制（MOA），进而在分型判断，早诊，早筛方面的工作，以色列CytoReason公司此前与默克的合作中用计算疾病模型帮助默克深入理解MOA（药物作用机制），以帮助默克公司确定其最有效的患者群体和肿瘤类型。
新技术体系已经作为新生产力发挥作用！而且相较于国际同行，我们技术上还处于领先地位。
数字经济时代医药产业亟需创新驱动的转型升级。2022年1月，国务院印发《“十四五”数字经济发展规划》，从全局和战略高度，对健全完善数字经济治理体系做出了系统部署，提出“促进数字技术向经济社会和产业发展各领域广泛深入渗透”。7月25日国务院发布通知，同意建立由国家发展改革委牵头的数字经济发展部际联席会议制度，联席会议由国家发展改革委、中央网信办等20个部门组成，主要职责是研究和协调数字经济领域重大问题 统筹推动重大工程和试点示范。我国“AI+医药”产业基于供需关系形成的服务模式已经基本完整和闭环，下一步应尽快推动创新范式带动产业全要素效率提升。“大型药企+AI医药创新公司”的授权合作模式已经走通，合作案例逐年增加，但是这种合作尚不是医药产业的“标配”，AI创新服务还不能精准匹配到医药的大产业链上。除了因为“AI医药”创新企业本身业务内涵较新外，还有由于我国制药工业相对起步较晚，多数制药企业缺少对创新药研发的经验，医药主管部门对国内新技术进展评估习惯性对标欧美，这些因素都阻碍了将新型服务纳入现有产业体系的推进速度。
因此下一个阶段，充分释放突破性案例对产业整体的提升效益，重点需要解决以下问题：
一是行业需求的挖掘和对接。在论坛上，来自药企和医院的代表提出了许多医药领域的需求痛点，希望能够用AI来解决。例如赛诺菲中国区医学部负责人谷成明提出，在药物临床研发中希望利用计算医学能够实现对药物敏感人群的分析，精准预测药物临床效果，进而能够对患者个体进行精准化治疗。中国医科院肿瘤医院院长助理、河北中国医学科学院肿瘤医院院长李宁和北京大学肿瘤医院国家药物临床试验机构办公室主任江旻都提出了患者招募的困难，某种疾病的患者能够进入招募环节的不足十分之一，如果能够以计算医学技术对患者基因数据进行模拟，实现患者精准入组，避免患者在无效研究的暴露，既能提高患者收益也能提高临床试验成功率。要解决这些痛点需求，需要AI医药创新公司、医院、药企等多主体之间协同寻找解决方案，建议以中国科学技术协会牵头建立创新性技术精准对接平台，协同带动业态融合、促进创新技术与传统产业链融通发展，推动新技术业态真正转换为发展动能，促进科技型企业加快成长。
二是尽快填补新技术新应用的审批空白。美国达索系统Medidata中国战略方案负责人马霞苗介绍了2021年美国食品药品监督管理局（FDA）授权将公司的合成对照臂技术应用于一项III期注册试验中（可能会被用于新药申请）。近年来，FDA采取了一系列措施支持利用AI加快药物研发和审批速度，包括在临床试验招募与执行、新药申请与审评等各阶段使用新技术应用。美股生物医药企业技术创新较快的一个重要原因是FDA政策的鼓励，不仅新获批药物数量增加，而且产生了首付款、里程碑收入及销售提成等技术授权收入，使得药企的收入来源更为广泛。相比较，我国在相关领域也发布了一些开放审批的政策，但是至今仍未有申请获得批准的案例。建议搭建多部门沟通平台，推进药品审查管理部门与新技术企业沟通交流，共同梳理、解决新技术领域审批过程中存在的困难，加快新技术合规审批效率，推动形成规模化应用。
三是持续关注新技术领域。中科院计算所高性能计算机研究中心主任谭光明提出，生物医药很有可能是最后一个被计算机改造的行业，也是留给我们最大的一个机会。国内相关部门对该领域具有原始创新特性的创新企业、项目了解不充分，往往沿用常规的评审机制判断，或以国外标杆进行对标评价，容易造成误判。建议建立AI制药领域的定向常态化跟踪交流机制，与该领域创新企业建立日常性沟通机制，定期报送研发和产业进展，汇总形成年度发展报告，并与产业主管部门及时同步信息，为科技创新发展提供智力支撑。
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