综述 | Circulation：心脏再生——丙二酸修复受损的心脏

点击蓝字↑↑↑“微科享”，轻松关注不迷路

编译：微科盟Echo，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载。

导读众所周知，心脏再生始终是各国研究人员高度关注的重要领域之一。与成年心脏相比，新生哺乳动物的心脏表现出一种短暂的心脏再生能力，而其心肌细胞在出生后不久，能量代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化，加之出生后代谢底物利用率的变化，这种变化增加了线粒体活性氧的产生，最终导致肌细胞退出细胞周期。之前的研究表明丙二酸具有心脏保护作用，研究者通过pH3(磷酸组蛋白H3)和极光激酶B染色观察，发现丙二酸处理的心脏中增殖心肌细胞的数量明显增加，表明丙二酸作为一种心脏再生疗法中的潜在物质，其可致代谢重编程，在心脏再生临床应用上的迈出了重要一步。

论文ID

原名：From Fragrances to Heart Regeneration：Malonate Repairs Broken Hearts译名：心脏再生——丙二酸修复受损的心脏
期刊：Circulation
IF：23.603发表时间：2021.05通讯作者：Enzo R Porrello
通讯作者单位：默多克儿童研究所

内容

尽管在治疗方面取得了重大进展，但缺血性心脏病仍然是全球死亡的主要原因之一。心肌梗死导致大量细胞死亡和心肌细胞不可逆丢失，最终可导致心力衰竭。目前的疗法不能使心脏受损后再生。我们需要注意的是，对于有潜力预防、延迟或逆转心脏损伤后心力衰竭的再生疗法的需要不能被过分的夸大。与成年心脏相比，新生哺乳动物的心脏表现出一种短暂的心脏再生能力，啮齿动物和猪的这种再生能力在出生后的第一周内迅速消失，这与心肌细胞增殖能力的丧失相一致。在了解新生儿心脏发育的基础上发掘哺乳动物心脏的内源性再生潜能的能力，可以为缺血性心力衰竭患者的新型再生疗法发展提供更多的参考。在过去的十年中，许多过程与新生儿心脏再生的调节有关，包括microRNAs、转录因子、生长因子信号通路、细胞周期调节分子、肌小节蛋白和炎症细胞因子。近年来，脊椎动物的内源性心脏再生能力受到代谢控制，并受心肌细胞代谢底物可用性和氧化能力发育变化的控制。这些研究表明，出生后心肌细胞代谢的改变可能介导了出生后心脏从再生器官向非再生器官的转变。哺乳动物心肌细胞在出生后不久，由于大气压力下氧气浓度的急剧增加，其能量代谢就从糖酵解转变为氧化磷酸化以及出生后代谢底物利用率的变化。这种转变增加了线粒体活性氧的产生，激活了DNA损伤检查点，最终导致肌细胞退出细胞周期。将心肌细胞代谢从糖酵解转化为氧化磷酸化足以促进未成熟心肌细胞的细胞周期停滞，而成年心肌细胞的缺氧和代谢重编程到糖酵解状态有利于心肌梗死后的细胞周期重新进入和再生。综上所述，这些发现表明心脏的代谢状态与其再生能力之间存在着不可分割的联系，代谢重编程可能是心肌梗死后一种可行的再生治疗选择。Bae等人探索代谢重编程是否可以用于心肌梗死后的心脏再生。为此，作者以琥珀酸脱氢酶(SDH)的活性为靶点，SDH偶连了线粒体中2个主要的氧化磷酸化通路，作为配合物II参与电子转移链，在三羧酸循环中，它将琥珀酸氧化为延胡索酸，随后产生活性氧（图1A）；再灌注后，琥珀酸的过量积累迅速被氧化，随后产生的活性氧加剧了心肌梗死后的细胞死亡和内皮功能障碍。此外，SDH已被确定为一种肿瘤抑制因子，SDH的突变可驱动代谢中的糖酵解转移从而加速细胞分裂，琥珀酸代谢在心脏再生中的作用尚待研究。图1 心脏代谢的重编程调节心脏再生
A，琥珀酸代谢及其细胞效应的简单概述。B，琥珀酸处理后可预防心肌梗死后的心脏再生。C，丙二酸诱导成年心肌梗死后心脏再生。CoA表示辅酶A、FAD表示黄素腺嘌呤二核苷酸、NAD表示烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NADH表示烟酰胺腺嘌呤二核苷酸还原态、ROS表示活性氧、TCA表示三羧酸。 作者研究了SDH底物琥珀酸对新生心脏再生的影响。作者在新生小鼠出生后第1天进行心肌梗死手术，然后在第7天使用100mg/kg的琥珀酸二甲酯，于3周龄进行分析。琥珀酸处理的新生小鼠心肌细胞有丝分裂减少，可能通过SDH介导的活性氧产生与DNA损伤增加有关。综上所述，这些数据表明琥珀酸激活SDH可诱导DNA损伤并降低心肌细胞的增殖能力，最终阻碍新生心肌梗死的再生反应（图1B）。鉴于这些结果，作者假定抑制SDH可能会延迟新生心肌细胞从细胞周期的退出，并延长小鼠心脏的再生窗口期。丙二酸作为SDH活性的竞争性抑制剂，被用来验证这一假设。之前的研究表明丙二酸具有心脏保护作用，但这是否通过再生机制介导尚不清楚。出生后第1天每天注射100mg/kg丙二酸二甲酯持续两周，于出生后第7天进行心肌梗死手术。在3周龄时，作者通过pH3(磷酸组蛋白H3)和极光激酶B染色观察，丙二酸处理的心脏中增殖心肌细胞的数量明显增加。另一种SDH抑制剂atpeninA5也被用于验证SDH抑制的再生能力，结果与丙二酸相似。丙二酸和atpenin A5处理的小鼠心肌梗死后心脏功能均得到维持，这首次证明SDH抑制代谢重编程延长了哺乳动物出生后心脏再生的时间窗。为了直接测试丙二酸是否可以用于诱导非再生成年心脏的心肌细胞增殖，作者随后评估了丙二酸处理8周龄小鼠心肌梗死后的效果。结果显示心肌梗死后，心肌细胞增殖增多，心肌瘢痕缩小，心功能几乎完全恢复（图1C），同时代谢组学显示，丙二酸诱导代谢糖酵解转移。心肌梗死后给予丙二酸心脏功能会得到明显的改善，尽管作者在pH3和极光激酶B染色的基础上报道了心肌细胞增殖和有丝分裂标记物的增加，心肌细胞分裂率适中，然而目前尚不清楚这种低水平的心肌细胞分裂诱导是否足以促进与观察到的显著功能获益相一致的增殖反应。未来的研究可能受益于观察到的增殖水平与该领域当前的金标准研究相比较，如细胞周期因子的直接调节，据报道可导致高达20%的成年心肌细胞增殖。该领域可能进一步受益于标准化的方法，以直接评估心肌细胞增殖能力，如使用酶分离的心肌细胞、体视学定量总心肌细胞数或遗传谱系追踪方法（如双标记拼接分析小鼠模型）。与传统免疫荧光染色观察到的低水平细胞周期活化相比，这种方法将为诱导成年心肌细胞增殖和心脏再生提供进一步的证据。该研究还表明除了心肌细胞增殖，丙二酸还能诱导以前梗死组织中新的冠状动脉血管的形成。这些发现提示在今后该研究有着非常好的应用前景，即代谢重编程可能通过重塑多种细胞类型诱导心脏再生。已知糖酵解代谢调节血管生成暗示细胞形成，心肌梗死后血管再生是一个恢复的关键指标。由于目前的研究涉及到全身给药丙二酸二甲酯，而丙二酸二甲酯对心肌细胞和心脏中其他细胞群(如内皮细胞)代谢的重组程度尚不清楚，需要进一步的机制研究来阐明SDH活性在特定心肌细胞类型中的影响，这可能有助于阐明代谢重编程对不同心肌细胞群体再生潜能的影响。然而，这种机制研究可能具有挑战性，因为必要代谢途径的基因中断经常导致致命和广泛的负面健康后果。

结论

总之，Bae等人的发现表明心脏再生的代谢重编程治疗在临床应用中迈出了重要一步。SDH竞争性抑制剂促进心肌梗死后早期血管重建和心肌细胞增殖的能力代表了一种理论上直接和可转译的方法。先前的研究报道了在猪的冠状动脉内注射丙二酸后，缺血-再灌注后梗死面积减小而没有再灌注后严重心律失常的情况。然而丙二酸作为一种再生疗法的临床发展来说，由于全身代谢的系统性调节而产生的潜在副作用是一个需要解决的关键问题。SDH缺乏与多种癌症有关，暗示丙二酸直接输送到心脏是必要的。尽管将目前的发现推向临床转化需要大量的工作，但鉴于丙二酸二甲酯在香水行业的广泛使用，心脏再生的未来也将会是非常有前景的。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33999665/

----------微科盟更多推荐---------- 

免费生信作图平台——生科云
	长按左侧二维码  进入生科云
生科云所有分析工具可以免费使用，不收取任何直接或间接费用；您还可以在微信上联系微生态老师，随时获取免费的指导，帮助您解决分析时遇到的问题；专业的生信分析团队，持续添加、更新、优化生信云上的分析工具，集成多种生信分析流程，一键批量生成主流科研图，帮您节省时间，有更多的时间探究生物学意义。

----------微科盟精彩文章---------- 

如果需要原文pdf，请扫描文末二维码，加助理获取

微科享期待与您交流更多代谢组学问题

（联系代谢组学老师即可申请入群）

请关注下列二维码

了解更多代谢组学知识