不是所有性早熟都需要治疗！诊断中如何减少孩子痛苦？

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诊断金标准操作有难度，是否有靠谱的替代性检查？

性早熟被定义为儿童性征出现的年龄早于正常人群平均年龄的2个标准差，通常女孩定义在8岁前，男孩则为9岁前^[1-3]。

根据下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）功能是否提前启动，可以对性早熟进行如下分类^[1,2]：

图1 性早熟的分类

其中，中枢性性早熟（CPP）需要得到及时治疗，否则可能会影响患儿未来的身高，还可能导致相关的心理问题或社会行为异常^[2]。

自上世纪80年代以来，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa，如亮丙瑞林等）便被用于治疗CPP^[4]，并且获得了较好的临床效果^[2]。

然而，由于并非所有的性早熟都需要进行药物治疗，临床需要准确的诊断来给予患儿恰当的治疗。在CPP的诊断中，除了需评估孩子的第二性征、骨龄、线性生长速度等，对HPG轴启动状态的判断至关重要^[1,2]。

而促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验就是诊断CPP的“金标准”^[2,4]。在GnRH激发试验中，患儿在注射GnRH后的多个时间点采集血样，并检测黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平^[1]。

尽管被标榜为“金标准”，但GnRH激发试验耗时、昂贵、操作繁琐，并且给患儿带来了不小的痛苦^[5]。因此，国内外不少儿科医师和研究人员开展了一系列研究，寻求更为便捷的替代检查，或GnRH激发试验阳性的预测因素，以求减轻患儿的痛苦和家长的负担。

为了让孩子少遭点罪，研究人员有多拼？

目前临床上进行的研究基本可以分为两个门派：精简派和无创派。精简派旨在减少抽血次数；而无创派，顾名思义，旨在让孩子少“挨扎”。

1

精简派

（1）以基线血清LH水平评估，避免GnRH激活试验

一些研究人员建议，以随机获取的基线LH水平来评估HPG轴的激活状态，从而避免GnRH激活试验^[4]。

表1 基线和GnRH激发试验后的LH水平在诊断CPP中的价值^{[4,5,10,11,14,15]}

GnRH=促性腺激素释放激素；LH=黄体生成素；ICMA=免疫化学发光法；NA=未提供；IFMA=免疫荧光法；ECLIA=电化学发光免疫分析法

由上表可见，多项研究结果中，基线LH的诊断临界值、诊断敏感性和特异性差异较大^[4]。而且2-3岁以下儿童的促性腺激素水平基线值通常比较高，在这类人群中进行基线LH水平的检测时需要更加谨慎^[4]。

（2）进行GnRH激发试验，但减少抽血次数

常规的GnRH激发试验要求在注射试剂后于多个时间点采集血样，而一些研究者认为，只在注射GnRH后30分钟或40分钟进行单一测量，就足以证实HPG轴的激活^[4]。

一项纳入45例有乳房发育征象的女童的研究发现^[6]，给予GnRH激发试验30分钟后，采集的血液样本LH达峰值，诊断CPP的敏感性最高。另一项纳入166例性早熟女童的研究^[12]结果则显示，给予GnRH激发试验30分钟和45分钟后，采集的血样能够准确诊断出CPP患者。另有研究^[13]发现，注射GnRH 40分钟后测得的LH水平对CPP的诊断具有高度敏感性和特异性。

由以上研究可见，减少GnRH激发试验中的抽血次数似乎是可行的。

2

无创派

（1）晨尿LH水平

研究表明，在青春期之前以及整个青春期，血清中的促性腺激素浓度在夜间呈脉冲式分泌，而早晨第一次排尿（FMV）就可以反映此类激素分泌情况^[9]。该研究还表明，FMV LH水平与GnRH激发试验后的血清LH有显著相关性（r=0.82, P<0.001），其预测GnRH激发试验阳性（LHmax>5IU/L）的敏感性为75%，特异性为92%。

（2）影像学检查

• 妇科超声检查

妇科超声检查无创且价格低廉，是颇具优势的选择。

有研究比较了超声与GnRH激发试验的诊断潜力，发现超声参数对CPP的诊断更为敏感^[5]。另有一些研究表明，子宫长度的临界值在3-5 cm之间可以预测CPP；而在卵巢容积方面，各项研究结果差异较大，临界值的范围在1 mL至3 mL之间^[5]，也有研究结果显示，GnRH激发试验阳性组与阴性组之间卵巢体积无显著差异^[8]。

然而，由于分别按年龄与青春期分析超声参数会出现重叠，超声参数的诊断临界值存在争议^[5]。而且子宫的生长并不是CPP的特异性表现，因此妇科超声检查只能作为CPP诊断中的补充工具^[5]。

•  乳腺超声检查

乳房发育是女孩进入青春期的第一个标志^[2,4]，鉴别单纯性乳房早发育和CPP同样是临床医师需要面对的挑战之一。目前常用的Tanner分期法无法区分乳腺组织与周围组织^[7]，因此，部分研究人员提出以乳腺超声检查判断乳腺发育情况。

研究人员提出了乳腺发育的超声分级，描述了与雌激素分泌增加密切相关的五个阶段^[7]（如下图）。

图2 乳腺发育的超声分级

•a=A期，无腺芽;

•b=B期，腺芽第一次出现;

•c=C期，腺芽生长，呈线形、圆形，与周围的结缔-脂肪组织明显不同;

•d=D期，分枝腺芽，分枝从芽的外围进入基质;

•e=E期，呈三角形，其腺体结构在生长末期呈锥体形状，顶端向上，在超声成像上呈三角形。

一项对60例性早熟女童进行乳腺超声检查及分析的研究发现^[7]，超声乳腺体积≥0.85 cm³与快速进展型CPP相关（P=0.01）。因此，研究人员认为，与传统的Tanner分期相比，乳腺超声检查能更好地判断乳腺发育程度，且超声乳腺体积≥0.85 cm³是快速进展型CPP的独立预测因素。

令人遗憾的是，尽管研究人员进行了大量的临床试验，但至今尚未发现同时具备高敏感性和高特异性的单一参数，以预测GnRH激发试验的阳性反应。虽然诊断CPP依然无法避免GnRH激发试验，但是在决定GnRH激发试验的时机时，临床工作者需要考虑多种因素，结合患者个体情况，尽量做出准确的判断^[11]。

参考资料：

[1] 中华预防医学会妇女保健分会青春期学组.女性性早熟的诊治共识[J].中国妇幼健康研究,2018,29(2):135-138.

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[11] Suh J, Choi MH,Kwon AR, Kim YJ, Jeong JW, Ahn JM, Chae HW, Kim DH, Kim HS. Factors thatpredict a positive response on gonadotropin-releasing hormone stimulation testfor diagnosing central precocious puberty in girls. Ann Pediatr EndocrinolMetab. 2013 Dec;18(4):202-7.

[12] Kim HK, Kee SJ,Seo JY, Yang EM, Chae HJ, Kim CJ. Gonadotropin-releasing hormone stimulationtest for precocious puberty. Korean J Lab Med. 2011 Oct;31(4):244-9.

[13] Kandemir N,Demirbilek H, Özön ZA, Gönç N, Alikaşifoğlu A. GnRH stimulation test in precocious puberty: single sample isadequate for diagnosis and dose adjustment. J Clin Res Pediatr Endocrinol.2011;3(1):12-7.

[14] Lee DM, ChungIH. Morning basal luteinizing hormone, a good screening tool for diagnosingcentral precocious puberty. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2019 Mar;24(1):27-33.

[15] Ding Y, Li J,Yu Y, Yang P, Li H, Shen Y, Huang X, Liu S. Evaluation of basal sex hormonelevels for activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. J PediatrEndocrinol Metab. 2018 Mar 28;31(3):323-329.

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