倪申文 | 以杂交瘤细胞保藏号限定单抗权利要求的利弊考虑

重点导读

1. 保藏杂交瘤细胞意味着同意向公众提供样品2.保藏人负担的义务持续且长远
3. 抗体序列结构专利可能被他人单独申请而获得授权4. 以杂交瘤保藏号限定的单抗权利要求的创造性要求高5.欧洲专利局判例让以保藏的杂交瘤限定的单抗权利要求变得没有意义6.总结

杂交瘤技术是1975年由Köhler和Milstein创建的用于单克隆抗体的筛选和制备的突破性技术，虽然目前已发展出噬菌体展示技术、转基因小鼠和单B细胞技术，但杂交瘤技术仍是目前制备抗体应用最广泛的技术。因为分泌具有期望特性的单克隆抗体的杂交瘤细胞的获得具有随机性，为满足专利法充分公开的要求，当专利文件中没有记载抗体的具体序列，特别是可变区序列时，该技术实施依赖于杂交瘤细胞的获得，则该杂交瘤细胞必须在根据布达佩斯条约承认的保藏机构保藏。虽然，保藏杂交瘤细胞可以替代杂交瘤测序，但其弊端可能更值得注意。本文对目前单纯以保藏的杂交瘤细胞系来限定单抗的专利权利要求的弊端作出分析，供专利权人参考。

1. 保藏杂交瘤细胞意味着同意向公众提供样品

根据布达佩斯条约实施细则第11条第3款^[1]，专利申请公布后，在满足专利局设定的特定法律要求的情况下，任何人可以请求国际保藏单位提供所保藏的微生物样品。中国专利法实施细则^[2]第25条规定，发明专利申请公布后，任何单位或个人需要将该申请所涉及的生物材料作为实验目的使用的，应当提出请求并作出不向其他任何人提供该生物材料以及在授予专利权前只作为实验目的使用的保证。国家知识产权局局令第69号^[3]第14条规定，国家知识产权局在收到该请求后应当转送给专利申请人或专利权人，要求其就是否同意向请求人提供样品提供意见，不同意提供样品的，应当说明理由并提交必要的证据；逾期不提出意见的，视为同意提供。

为专利程序保藏杂交瘤细胞的法律意义在于满足专利法关于充分公开的要求，是“以公开换保护（quid pro quo）”这一法律原则的必然要求。公众有权获得保藏的杂交瘤细胞是公众享有以科学研究和实验目的使用专利技术的法定侵权例外权利的体现。在没有特殊理由和证据的情况下，专利申请人或专利权人无权不同意提供样品。

2.保藏人负担的义务持续且长远

根据布达佩斯条约^[4]第4条，在微生物不能存活时，保藏人需要在收到通知起3个月内重新保藏。根据布达佩斯条约细则第9条，微生物的贮存期限至少是30年。杂交瘤细胞在冻存过程中具有丢失高特异性和高活性的风险,或者可能细胞状态不好甚至死亡。按照上文局令第69号第4条的规定，保藏人提交保藏请求时需保证在贮存期限内不撤回该保藏。

因此，一旦为专利程序保藏杂交瘤细胞，保藏人需要在至少30年内保证杂交瘤细胞的存活，由其是保证其分泌的抗体维持说明书中所描述的特异性和活性，否则需要重新保藏，这样的义务在专利获得授权后变得不可推卸。未能尽到该义务可能导致保藏被视为未提出，从而导致专利权失效。参见，例如，美国专利商标局MPEP 2407^[5]。

3. 抗体序列结构专利可能被他人单独申请而获得授权

根据目前中国专利局对于抗体专利申请的授权标准，在抗体的CDR序列结构与现有技术不同且抗体被证明具有一定效果的情况下，该以序列限定的抗体专利申请很容易获得授权^[6]。在先的杂交瘤细胞系所限定的抗体，虽然可能与在后以序列限定的抗体，在结合亲和力、效价、效果等方面一致，但由于在先申请并未公开序列结构，而对于杂交瘤技术即使免疫原和免疫程序相同，其制备的抗体也是随机的，获得相同序列结构的可能性是非常小的，因此不能认定在先申请破坏在后申请的新颖性或创造性^[7]。

这意味着，他人获得杂交瘤样品后如果进行杂交瘤测序获得了所分泌的单抗的序列（氨基酸或核苷酸序列），则可能申请该单抗的序列专利，或者在此基础上做些许结构改造以形成新的技术方案而申请专利，给保藏人带来潜在专利风险。

4. 以杂交瘤保藏号限定的单抗权利要求的创造性要求高

相比于以序列结构限定的单抗权利要求的如上所述的低授权标准，以杂交瘤保藏号限定的单抗权利要求的创造性要求更高，需要以“意料之外的技术效果”来体现。因为在这样的申请中，无法比对序列结构差异，而只能以杂交瘤所分泌的单抗的效果来评价。例如，国家知识产权局专利局在复审决定号214620中指出，虽然杂交瘤细胞以及抗体的获取不可预期，然而由于本领域技术人员无法清楚地确定所述单克隆抗体的结构特征，不能判断其与现有技术公开的其他该抗原的单克隆抗体在结构上的差异程度，因此杂交瘤细胞以及抗体的创造性依赖于其效果数据的原始记载，而本申请的抗体未取得预料不到的技术效果，“提供另外一种选择”并不足以使其具备创造性。

而在对杂交瘤进行了测序的情况下，以序列限定抗体则可避免这种更高的创造性要求，虽然抗体仍然是相同抗体，但以杂交瘤限定的抗体无疑增加了专利授权难度。

5.欧洲专利局判例让以保藏的杂交瘤限定的单抗权利要求变得没有意义

在判例T0032/17^[8]中，争议权利要求仅以单抗所来源的杂交瘤来限定该抗体，是一种以制备方法限定的产品权利要求（product-by-process claim）。原审查部门认为，鉴于该制备方法的特征，所保护的抗体的特征即在于其特定的氨基酸序列，因为保藏号可以识别出具体的杂交瘤，而由不同杂交瘤所产生的抗体将具有不同的轻重链序列，使得该抗体是唯一的。

然而，欧洲专利局上诉委员会（Board of Appeal）指出，权利要求虽然给出了具体的保藏号和保藏单位，但是这些保藏信息并未明确或隐含赋予其所分泌的抗体任何化学成分或分子结构方面的技术信息。该专利也未提供该保藏的杂交瘤所产生的抗体任何成分或氨基酸序列信息。因此，本领域技术人员无法从专利的教导中得出该保藏的杂交瘤所产生的抗体的任何结构信息。此外，对于仅以制备方法限定的产品权利要求，证明该方法赋予了产品不同的且可识别的特征的责任在于专利权人，因此专利权人声称可以由保藏号来确定抗体的氨基酸序列的主张不能得到支持。综上，欧洲专利局上诉委员会否定了该权利要求的新颖性。

6.总结

以保藏的杂交瘤细胞来定义抗体权利要求面临诸多风险和不利因素，在所有可能的情况下，建议权利人将杂交瘤测序以获得抗体的氨基酸或核苷酸序列信息，并以序列定义抗体结构申请专利。在提供序列的情况下，基于基因重组技术可重复获得抗体，因而杂交瘤的保藏变得不再必要。

注释（上下滑动阅览）

【1】《国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约实施细则》：https://wipolex.wipo.int/zh/text/319011【2】《中华人民共和国专利法实施细则》2010【3】国家知识产权局局令第69号《用于专利程序的生物材料保藏办法》【4】《国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约》：https://wipolex.wipo.int/zh/text/318532【5】USPTO MPEP 2407: https://www.uspto.gov/web/offices/pac/mpep/s2407.html
【6】参见国家知识产权局专利局复审决定号251147、229139、172049、187695【7】参见国家知识产权局专利局复审决定号114359
【8】T0032/17 reasons 12-17: https://www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t170032eu1.html

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作者：倪申文

编辑：Sharon

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