Nature|小分子（IL11），大作用，治疗心肌纤维化的新靶标（重大突破）

iNature：纤维化是心血管疾病中的最常见的一种常见病因。在心脏中，纤维化引起心脏机械功能障碍，同时在肾脏中可能会肾功能衰竭。转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGFB1）是主要的促纤维化因子。Cook研究组假设TGFB1在成纤维细胞中的下游效应物可能是有吸引力的治疗靶点，并且缺乏毒性效应物。利用原代人成纤维细胞的成像 - 基因组学分析，发现白细胞介素11（IL11）上调是TGFB1暴露的主要转录反应，并且是其促纤维化作用所需的。 IL11及其受体（IL11RA）在成纤维细胞中特异性表达，它们驱动纤维化蛋白质合成所需的非经典ERK依赖性自分泌信号传导。在小鼠中，成纤维细胞特异性 Il11转基因表达或 Il11注射，导致心脏和肾脏纤维化和器官衰竭，而Il11ra1的遗传缺失对疾病具有保护作用。因此，IL11的抑制响应于一系列重要的促纤维化刺激。这些数据揭示了IL11在纤维化中的中心作用，并且Cook'研究组建议抑制IL11作为治疗纤维化疾病的新的治疗策略。

Abstract：

Fibrosis is a final common pathology in cardiovascular disease1. In the heart, fibrosis causes mechanical and electrical dysfunction1,2 and in the kidney, it predicts the onset of renal failure3. Transforming growth factor β1 (TGFB1) is the principal pro-fibrotic factor4,5 but its inhibition is associated with side effects due to its pleiotropic roles6,7. We hypothesised that downstream effectors of TGFB1 in fibroblasts could be attractive therapeutic targets and lack upstream toxicities. Using integrated imaging-genomics analyses of primary human fibroblasts, we found that Interleukin 11 (IL11) upregulation is the dominant transcriptional response to TGFB1 exposure and required for its profibrotic effect. IL11 and its receptor (IL11RA) are expressed specifically in fibroblasts where they drive non-canonical, ERK-dependent autocrine signalling that is required for fibrogenic protein synthesis. In mice, fibroblast-specific Il11 transgene expression or Il11 injection causes heart and kidney fibrosis and organ failure whereas genetic deletion of Il11ra1 is protective against disease. Thus, inhibition of IL11 prevents fibroblast activation across organs and species in response to a range of important pro-fibrotic stimuli. These data reveal a central role of IL11 in fibrosis and we propose inhibition of IL11 as a new therapeutic strategy to treat fibrotic diseases.

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原文链接

https://www.nature.com/articles/nature24676

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