Nature拳头综述（IF=44）| 首次，曹雪涛系统盘点新冠病毒产生的免疫学反应及治疗方法（值得首次）

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由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至2020年4月10日，全球确诊病例累计超过160万例，死亡9.6万余例。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。但是到现在为止，对于COVID-19的免疫病理学及其治疗，理解的还是很有限。

2020年4月9日，南开大学/中国医学科学院曹雪涛在Nature Reviews Immunology（IF=44） 在线发表题为“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”的观点文章，该文章系统总结了SARS-CoV-2产生的免疫学反应及潜在的治疗方法，这对于进一步认清SARS-CoV-2的致病机制提供了很好的参考作用，同时对于更好的控制COVID-19指引了方向。

冠状病毒病2019（COVID-19）是由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的一种新出现的呼吸系统疾病，最近已成为大流行病。大多数COVID-19患者表现出轻度至中度症状，但约15％进展为严重的肺炎，约5％最终发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），败血性休克和/或多器官功能衰竭。临床治疗的主要内容包括对症管理和氧气治疗，并为呼吸衰竭患者提供机械通气。尽管正在积极测试包括核苷酸类似物remdesivir在内的几种抗病毒药物，但尚未专门批准将其用于COVID-19。除了直接针对病毒或阻断病毒进入的疫苗开发和方法外，解决感染的免疫病理学问题的治疗也成为主要关注点。

SARS-CoV-2感染可激活先天性和适应性免疫反应。但是，不受控制的炎性先天反应和受损的适应性免疫反应可能导致局部和全身有害的组织损伤。在严重COVID-19的患者中，淋巴细胞减少症是一个常见特征，CD4 + T细胞，CD8 + T细胞，B细胞和自然杀伤（NK）细胞数量急剧减少，以及单核细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的百分比急剧下降。中性粒细胞计数和中性粒细胞与淋巴细胞之比的增加通常表明疾病严重程度较高，临床预后较差。此外，COVID-19患者的细胞毒性淋巴细胞（包括NK细胞和CD8 + T细胞）上的耗尽标记（例如NKG2A）被上调。在康复或恢复期的患者中，CD4 + T细胞，CD8 + T细胞，B细胞和NK细胞的数量以及细胞毒性淋巴细胞衰竭的标志正常化。此外，可以检测到SARS-CoV-2-特异性抗体。

含有中和抗体的恢复性血浆已用于治疗少数重症患者，初步结果显示，在5名发展为ARDS的COVID-19危重患者中，其临床症状显著改善。通过高通量平台，例如来自康复期患者的B细胞的大规模单细胞RNA测序（富集产生针对SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体的B细胞），已可以鉴定SARS -CoV-2特异性中和抗体。

结合基于RT-PCR的检测，对患者SARS-CoV-2特异性IgM和IgG的检测为疾病诊断提供了基础。然而，两项分别基于222例和173例COVID-19的分析的研究报告说，患有严重疾病的患者常常具有更高的IgG反应和更高的总抗体滴度，这与更差的预后相关。这暗示了SARS-CoV-2感染可能的抗体依赖性增强（ADE）。

大多数患有严重COVID-19的患者表现出血清促炎细胞因子水平显著升高，包括IL-6和IL-1β以及IL-2，IL-8，IL-17，G-CSF，GM-CSF，IP10 ，MCP1，MIP1α（也称为CCL3）和TNF，特征为细胞因子风暴。另外，发现C反应蛋白和D-二聚体异常高。高水平的促炎性细胞因子可能导致心脏，肝脏和肾脏的休克和组织损伤，以及呼吸衰竭或多器官衰竭。它们还介导广泛的肺部病理，导致嗜中性粒细胞和巨噬细胞大量浸润，弥漫性肺泡损伤。

许多研究已经尝试了抑制炎症反应的策略。在患有严重肺炎和ARDS的严重COVID-19患者中，发现IL-6水平升高是不良预后的稳定指标。一项使用IL-6受体靶向单克隆抗体（mAb）托珠单抗的临床试验（ChiCTR2000029765）：报告了在中国安徽治疗的21例严重COVID-19患者的发烧快速控制和呼吸功能的改善。所有患者，包括两名重病患者，均已康复并已出院。这项令人鼓舞的临床试验表明，针对其他促炎细胞因子的中和单克隆抗体也可能有用，其潜在靶标包括IL-1，IL-17及其各自的受体。此外，其下游信号传导成分的小分子抑制剂有望阻止细胞因子风暴相关的免疫病理学。希望这些方法将被批准用于临床试验，以使患者受益。

缓解COVID-19相关免疫病理的另一种方法涉及间充质干细胞（MSC），其发挥抗炎和抗凋亡作用，可以修复肺上皮细胞损伤并促进肺泡液清除。受到临床前和临床研究的鼓舞，这些研究证实了它们在非COVID-19相关疾病中的安全性和有效性，目前已在中国启动了以MSC为基础治疗重症COVID-19的临床试验，目前正在进行两项试验。

为了进一步帮助我们对抗COVID-19，需要为罹患ARDS或多器官功能衰竭的高风险患者识别预后生物标志物。年龄（50岁以上）已成为严重疾病的一个独立危险因素，这引发了人们对在该人群中产生有效疫苗诱导有效细胞和体液反应的可行性的担忧。此外，似乎患有COVID-19和高血压或糖尿病的患者更容易患上严重疾病。描述这些慢性疾病导致疾病恶化的机制，以及更好地理解SARS-COV-2免疫逃逸机制，可能为严重病例的临床治疗提供线索。

至关重要的是，在全球范围内推荐成功的针对严重病例的标准化治疗方案，以应对COVID-19大流行。抗炎药和抗病毒药的联合使用可能比单独使用任何一种方式更有效。基于抑制SARS-CoV-2复制并阻止SARS-CoV-2感染诱导的促炎性细胞因子产生的体外证据，中药已显示出临床疗效（钟南山，个人交流）。

到目前为止，可能会影响治疗结果的另一项尚未充分研究的致病因素涉及压力诱发的神经内分泌-免疫串扰疾病。众所周知，在对病毒感染的天然免疫反应的背景下释放的细胞因子可以诱导神经内分泌系统释放糖皮质激素和其他肽，从而削弱免疫反应。已从呼吸道，粪便和尿液样本中分离出传染性SARS-CoV-2病毒颗粒。SARS-CoV-2是否可以感染中枢神经系统，促进炎症诱导的病理性神经内分泌介质的释放，从而影响呼吸功能和ARDS发病机理，值得进一步研究。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41577-020-0308-3

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