《Nature》发表的新研究：阿尔茨海默的基因图谱

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麻省理工学院的研究人员对阿尔茨海默病患者脑细胞中所表达的基因进行了首次的综合分析。研究结果使该团队能够识别出神经元或其他类型脑细胞受到疾病影响的独特的细胞通路。麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长Kellis和Li-Huei Tsai是这项研究的高级作者，该研究结果刊登在5月1日的《自然》杂志网络版上。麻省理工学院博士后Hansruedi Mathys和Jose Davila-Velderrain是该论文的主要作者。这项新的研究可以为阿尔茨海默氏症提供许多潜在的新药物靶点。

阿尔茨海默病（AD）是一种发病率极高的神经退行性疾病，美国大约有600万人深受这个疾病的困扰，在中国这个数字的官方统计为1000万，不过按照目前不足30%的就诊率来看，真正患病人数应该超过3000万。多年来科学家们一直致力于这个疾病的病因学、诊断学、治疗学方面的研究，不过遗憾的是目前对于该疾病的分子和细胞水平的复杂性仍然知之甚少。

该研究是一项关于衰老和阿尔茨海默病的纵向研究。此次MIT的研究人员分析了来自48个具有不同程度AD病理个体的前额皮质的80,660个细胞，并进行了单细胞RNA测序。研究人员还收取了受试者在认知测试中表现的数据。

之前对于阿尔茨海默病患者基因表达的研究通常是测量部分脑组织的总体RNA水平，但是之前的这些研究没有区分不同细胞类型，这会掩盖少数类型细胞变化的发生。此次研究使用单细胞测序方法，研究人员不仅能够分析大量的细胞类型，包括兴奋性和抑制性神经元，还能分析少数的非神经元脑细胞，如少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员发现，这些少数的细胞类型的基因表达，在阿尔茨海默病患者中都表现出明显的差异。

科研人员发现，其中最重要的变化发生在与轴突再生和髓鞘形成相关的基因中。还记得我们之前对于髓鞘的介绍吗？让我们回顾一下吧。

"TIPS

髓鞘（ myelin）

髓鞘覆盖了许多神经细胞，在中枢神经系统（CNS）中，髓鞘是由另外一种被称为少突胶质细胞的神经胶质细胞所形成的富含脂质的物质构成，而在外周神经系统（PNS）中它是由施旺细胞形成。

髓鞘的作用，是让神经细胞轴突相互绝缘，从而增加神经细胞信息（通常被编码为电信号）从一个神经细胞体传播到另一个神经细胞体（在中枢神经系统中）或肌细胞（在PNS中）的传输速度。髓鞘可以增加电脉冲沿着有髓纤维传播的速度。在无髓纤维中，动作电位（电信号）以连续的形式传播，但在有髓纤维中，它们通过跳跃式传到（Saltatory conduction）传播，而后者明显快于前者。

在研究结果中研究人员发现，在患有阿尔茨海默氏症的个体中，与髓鞘形成相关的基因在神经元和少突胶质细胞（上述介绍的产生髓鞘的细胞）中都受到影响。而更令人惊喜的发现是，这些细胞类型特异性的基因表达的改变通常发生在阿尔茨海默的疾病早期。而在疾病晚期阶段，研究人员发现大多数神经细胞类型的基因表达具有非常相似的变化模式。具体而言，大多数脑细胞出现了与应激反应、程序性细胞死亡以及维持蛋白质完整性所需的细胞机制相关的基因。

研究人员还发现了基因表达的改变与阿尔茨海默氏症严重程度相应的其他指标之间的相关性，如淀粉样斑块、神经原纤维缠结水平以及认知障碍。这使他们能够识别与疾病的不同方面相关的基因“模块（modules）”。

“为了识别这些模块，我们设计了一种新策略——使用人工神经网络。这使我们能够以完全无偏见的数据驱动方式认识与阿尔茨海默病相关的不同基因组， “Mathys说。“我们预计这种策略对鉴定与其他脑部疾病相关的基因模块也很有价值。”

在阿尔茨海默氏症的大脑中，异常水平的β-淀粉样蛋白聚集在一起形成斑块（褐色），在神经元之间破坏细胞功能。tau蛋白的异常聚集在神经元内积累并形成缠结（蓝色），损害神经细胞之间的突触通信。

性别差异

在研究结果中最令人惊讶的是，发现了男性和女性阿尔茨海默病患者的脑细胞之间的巨大差异。他们发现，男性患者即使表现出与女性患者相似的症状，如淀粉样蛋白斑块和认知障碍，但是他们的兴奋性神经元和其他脑细胞的基因表达在阿尔茨海默氏症中的变化不如女性个体。相比之下，来自女性患者的脑细胞显示出更严重的基因表达变化。

在产生髓鞘的少突胶质细胞中，基因表达的性别差异尤为明显，研究人员对患者的大脑白质进行了分析（白质主要由有髓鞘的轴突组成）。研究人员对另外500名受试者的大脑进行MRI扫描结果发现，患有严重记忆缺陷的女性受试者的脑白质损害比相应的男性受试者多得多。

这确实是一个非常令人震惊的发现，也许可以用来解释为什么阿尔茨海默在女性中发表比例较高。不过到目前为止，尚不清楚为何存在这种差异，需要更多的研究来确定为什么男性和女性对阿尔茨海默病的反应如此不同，这些研究结果可能会对开发和选择新的治疗方案产生影响。

接下来研究人员正在使用小鼠和人类诱导的多能干细胞模型来进一步研究与阿尔茨海默氏症相关的一些关键的细胞途径，包括髓鞘形成的途径。他们还计划对和阿尔茨海默氏症有关的其他形式的痴呆症以及精神分裂症、双相情感障碍、精神病等其他脑部疾病进行类似的基因表达分析。

“在我看来，这项研究提供了第一张追踪阿尔茨海默大脑分子过程的地图，这些分子过程在阿尔茨海默病的大脑细胞类型中都发生了改变，”麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室、麻省理工学院和哈佛大学研究所成员、该研究的高级作者计算机科学教授Manolis Kellis说。“它开启了一个了解阿尔茨海默氏症的全新时代。”

参考文献：

Hansruedi Mathys，Jose Davila-Velderrain，Zhuyu Peng，Fan Gao，Shahin Mohammadi，Jennie Z. Young，Madhvi Menon，Liang He，Fatema Abdurrob，Jiang Xue Jiang，Anthony J. Martorell，Richard M. Ransohoff，Brian P. Hafler，David A. Bennett，Manolis Kellis和Li-Huei Tsai。阿尔茨海默病的单细胞转录组学分析。Nature，2019 DOI：10.1038 / s41586-019-1195-2

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