老年痴呆相关的大脑改变从40岁开始 - 一个全新的理论

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科学家们发现了一个在毒性蛋白质形成之前的大脑变化过程。这一发现引出阿尔茨海默氏症背后大脑机制的一个全新的理论。

位于洛杉矶的南加州大学(USC)的科学家揭示了周细胞的损坏可以导致大脑白质损伤。周细胞是围绕大脑毛细血管的细胞。而白质的损伤会引发呆痴症。
此外，这项研究结果表明，这些大脑变化可能早在40岁就发生。 白质病的特点是白质的退化。白质是含有神经纤维的脑组织，这种线状结构将来自神经细胞或神经元的信号传递到身体的其他区域。在白质疾病中，这些神经纤维会受损，从而导致记忆、思考和平衡方面的问题。 根据南加州大学凯克医学院的资深研究员Berislav Zlokovic的说法，白质疾病在老年人中很常见。这项研究将这种疾病与脑部毛细血管疾病联系在一起。研究人员认为，这种疾病导致了全世界将近50%的痴呆症病例，包括阿尔茨海默病。 以前，白质疾病导致痴呆的确切机制并不清楚。来自Zlokovic和他的同事的这项新研究成果提供了一些启示。这项研究报告刊登在2018年2月的《自然-医学》杂志上。 

血管周细胞和血脑屏障 周细胞嵌入毛细血管内皮细胞的基膜中，周细胞包围着内皮细胞。周细胞产生手指状的外延以调控毛细血管的血流量。周细胞和内皮细胞之间共同拥有一个基膜，基膜上有多种细胞连接，包括多种整合素、神经钙黏素、纤连蛋白以及接合素。 
周细胞是大脑神经血管单位的重要组成部分，在大脑中周细胞帮助维持血脑屏障，调控毛细血管血流量、清除和吞噬细胞碎屑，调节血脑屏障渗透性的作用。 血脑屏障是血液循环系统和中枢神经系统之间的一个选择透过性区域，起到保护大脑和中枢神经系统及其功能的作用。周细胞在血脑屏障形成以及维持其选择透过性的功能上具有重要作用。曾经有观点认为星形胶质细胞在血脑屏障形成中有关键作用，但是后来发现，周细胞在血脑屏障形成中的作用更大，周细胞负责内皮细胞间的囊泡运输以及紧密连接的形成。此外周细胞抑制中枢神经系统免疫细胞对于血脑屏障形成的影响，并且还抑制增加血管渗透性的相关分子表达。所以周细胞在血脑屏障形成过程中有着至关重要的作用。 周细胞同样在维持血脑屏障功能方面起着重要的作用，它是通过控制血液的流动来发挥这一作用的。周细胞是一种可以收缩的细胞，通过细胞的收缩，周细胞可以控制哪些微粒能够在血管中流动，这种调控对于维持神经系统的功能是十分有用的，因为这可以阻止一些分子尤其是大分子进入大脑中，以免对大脑造成损伤。如果没有周细胞，通过转胞吞作用一些大的血浆蛋白可以很容易进入大脑。此外，周细胞在促进微循环、减缓大脑衰老方面也有重要作用。 某些周细胞可以调控内皮细胞增殖分化，进而调控血管生成。例如，微脉管周细胞，这种周细胞由于缺乏肌动蛋白可能不能收缩，这些细胞通过间隙连接与内皮细胞进行联系，调控内皮细胞增殖或者选择性的抑制，如果没有这一调控，血管增生以及血管畸形就会发生。

周细胞与白质健康
南加大这项研究的关键点是周细胞。它们是排列在毛细血管管壁的细胞。 首先，研究小组对阿尔茨海默氏症患者的大脑进行了尸检分析，并将其与健康成年人的大脑进行了比较。 研究人员发现，阿尔茨海默病患者的周细胞比正常人少50%。而且一种叫做纤维蛋白原的蛋白质在白质区域增加了三倍。纤维蛋白原是一种有助于伤口愈合的血液循环蛋白。 接着，科学家用磁共振成像研究周细胞缺乏的小鼠模型，他们发现这些细胞在白质健康中起着关键的作用。 当周细胞缺乏的小鼠在12-16周龄的时候，它们的胼胝体里的纤维蛋白原水平大约高出10倍，而胼胝体是大脑的一个关键区域，从大脑的一边向另一边传递认知和感官数据。12-16周的小鼠相当于人类大约40岁。研究小组接着报告说，这些小鼠在36至48周龄时，血管渗漏增加了50%。36-48周龄的小鼠相当于70岁的人。 凯克医学院ZILKHA神经遗传学研究所的联合研究作者Angeliki Nikolakopoulou说：“我们的观察表明，一旦周细胞受损，大脑中的血流量就会减少，就像下水道慢慢堵塞一样。”  

揭开“痴呆症的起源”
在第二部分的研究中，研究小组使用车轮测试评估了啮齿动物的跑步速度。当它们达到12-16周龄时，周细胞缺乏的小鼠比对照组小鼠奔跑速度慢50%。 缺乏周细胞的小鼠功能减慢，因为它们的白质结构发生了变化，神经元之间失去了连接。 研究人员用MRI证实了他们的理论。他们发现在12-16周龄时，缺乏周细胞的小鼠出现了白质的结构变化。 血管周细胞损坏的时间比较早。ZILKA神经遗传学研究所的共同第一研究作者Axel Montagne解释说。“把它想象成被头发堵塞了排水管。一旦排水管堵塞，裂缝就开始在‘管道中，也就是大脑血管中形成。白质磨损和大脑连接被破坏。这就是痴呆症的开始。” 蒙塔涅补充说，这一发现表明，在人类中，白质疾病可能早在40岁就开始了。 Zlokovic指出，“许多科学家的阿尔茨海默病研究的重点是大脑中有毒淀粉样蛋白Aβ和τ蛋白的积累，但我们的研究表明，这个问题开始得更早，开始于大脑中泄漏的小血管。”

预防痴呆的新方法？
当研究人员使用一种化合物来降低啮齿动物血液和大脑中的纤维蛋白原水平的时候，他们发现白质体积恢复到90%，而白质连接性恢复到80%。他们的研究证明，限制这些纤维蛋白原在大脑中的沉积可以逆转或减缓白质疾病。 研究人员相信，他们的发现可能揭示纤维蛋白原可以作为预防痴呆的目标。当然，这个结论还需要进一步的研究来确定。 “我们必须找出一个正确的方法，”兹洛科维奇说，“也许专注于加强血脑屏障的完整性是一个可能的答案，因为我们不能消除人类血液中的纤维蛋白原。这种蛋白质在血液中是必需的，然而它恰好对大脑是有毒的。” 

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