近年来，靶向治疗在肿瘤治疗中成为热门词汇，随着靶向药物的不断推陈出新，靶向治疗为肿瘤患者打开了一扇新的大门，尤其是对于肺癌的治疗来说，更是犹如雪中送炭。那么什么是靶向治疗呢？肺癌的靶向治疗又有哪些靶点和药物呢？今天小编就来给您讲讲~从定义上讲，靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。简单来说，靶向治疗就是通过基因检测，找到致病的靶点后，使用具有“追踪”功能的靶向药物，实现“指哪儿打哪儿”。靶向治疗的作用机制区别于传统的化疗和放疗，很少甚至不会影响正常人体细胞，也减轻了呕吐、脱发、白细胞下降等一系列不良反应。注：致癌位点即靶点，可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段，与癌症发生发展相关的重要基因又称为驱动基因。
图源自：摄图网
目前肺癌的靶向治疗集中在非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC约占肺癌的85%[1]。常见驱动基因突变有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、ROS1融合、BRAF突变、KRAS突变、MET突变、RET融合、NTRK融合、HER2突变，下文将逐一阐述各驱动基因的作用机制和靶向药物。
EGFR是一种跨膜受体蛋白，与细胞增殖、转移、凋亡等多种信号转导通路相关。在中国NSCLC患者中，EGFR突变率约为30％，其中腺癌患者的突变率高达50％左右，远远高于非腺癌患者[2]。最常见的EGFR突变类型为外显子19缺失和外显子21L858R点突变，二者均为EGFR敏感性突变。治疗的靶向药物是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。目前EGFR-TKI已发展至第三代，包括第一代的吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，第二代的阿法替尼和达可替尼，第三代的奥希替尼。上述药物均是EGFR敏感突变NSCLC的首选一线药物。但大多数患者在EGFR-TKI治疗后会发生耐药突变，第一/二代TKI治疗后发生T790M耐药突变的患者，可以选择奥希替尼继续治疗。
图源自：摄图网
NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5％[3]，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中。棘皮动物微管相关类蛋白 4（EML4）基因与ALK的融合（EML4-ALK）为最常见类型。正常情况下，ALK在配体结合后激活细胞生长，但EML4-ALK融合后，蛋白可自行激活，无需配体。针对ALK融合突变NSCLC患者常常使用ALK抑制剂（ALK-TKI）。
ALK-TKI目前也发展至第三代，分别是第一代克唑替尼，第二代阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼（国内暂未上市），第三代劳拉替尼（国内暂未上市）。指南[4]推荐克唑替尼治疗失败后的患者使用第二代TKI，但对ALK融合NSCLC，优先推荐阿来替尼一线治疗。
ROS1融合基因在NSCLC中的发生率约1%-3%[5]。ROS1融合与ALK融合的临床特征非常相似，二者可能有共同的致病机制。ALK抑制剂对于晚期ROS1融合突变的NSCLC患者同样具有显著的抗肿瘤活性。指南[4]推荐克唑替尼作为一线治疗药物。其他ALK抑制剂在临床中也显示了疗效，但国内外还未批准用于治疗ROS1融合突变NSCLC。BRAF蛋白为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，BRAF突变会导致信号通路持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、代谢、生长。BRAF在亚裔人群中突变率相对较低，一项回顾性研究分析中国NSCLC患者的BRAF突变率约为0.5%[6]。BRAF基因突变的类型主要为V600E，约占50%以上[5]，因此BRAF V600E成为NSCLC的重要靶标。靶向药物有BRAF抑制剂达拉非尼联合同信号通路MEK抑制剂曲美替尼，达到双重MAPK途径抑制治疗。
KRAS蛋白和BRAF蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子。亚洲国家NSCLC患者KRAS基因的突变率为5%～15%[7]。G12C是KRAS突变的一种常见亚型，针对KRAS G12C突变晚期NSCLC的靶向药物Sotorasib已在国外上市。
图源自：摄图网
MET基因与下游信号转导有关，以此调控肿瘤细胞的增殖、转移及血管形成。异常形式有突变、扩增、重排和过表达，在中国NSCLC患者中，MET14外显子突变约占1%[8]。目前MET14跳跃突变NSCLC的靶向药物有后线治疗的赛沃替尼，以及国外上市的一线和后线治疗药物Capmatinib和Tepotinib。
RET融合机制类似ALK融合，激活细胞增殖，迁移和分化有关的下游途径。我国NSCLC患者中RET基因融合的发生率占1.4%～2.5%[9]。靶向药物有RET抑制剂普拉提尼和国外上市的Selpercatinib。
NTRK融合突变会使TRK融合蛋白处于持续活跃状态，引发下游信号级联反应，驱动发生肿瘤的发生与生长。NTRK融合是多种实体瘤的驱动突变基因，在高加索人群中，这一突变约占整个NSCLC驱动突变的0.2%[10]。靶向治疗药物有拉罗替尼和恩曲替尼。
HER2属于ErbB家族成员，在与配体结合后被激活，造成下游信号通路激活以及细胞生长。HER2突变在NSCLC中约占1%～2%[10]。吡咯替尼作为一种泛ErbB受体TKI，可能是NSCLC有效的靶向药物。
随着基因蛋白功能和生物信号转导机制不断地深入研究，越来越多的致癌位点或靶标被发现，基因检测技术也助力肺癌患者能更早、更精确地治疗，肺癌精准医学时代已经到来。相信在未来，会有更多的靶向药物为肺癌，以及其他肿瘤患者带来福音！参考资料[1].石远凯,孙燕. 中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年[J]. 中华医学杂志,2015,08:564-569.[2].梁智勇,周晓燕. 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识(2016版)[J]. 中华病理学杂志,2016,04:217-220.[3].吴国明,周彩存,钱桂生,白春学. 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2014,03:177-183.[4].中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2021）.[5].王恩华,朱明华,步宏,陈杰,丁彦青,周晓军,梁智勇,张祥宏,孙保存. 非小细胞肺癌靶向药物治疗相关基因检测的规范建议[J]. 中华病理学杂志,2016,02:73-77.[6].Li S, Li L, Zhu Y, et al. Coexistence of EGFR with KRAS, or BRAF, or PIK3CA somatic mutations in lung cancer: a comprehensive mutation profiling from 5,125 Chinese cohorts. Br J Cancer, 2014, 110(11): 2812-2820.[7].王欣宇,张同梅,李宝兰. 晚期非小细胞肺癌KRAS突变治疗的研究进展[J]. 中华肿瘤防治杂志,2020,21:1763-1769.[8].Liu SY, Gou LY, Li AN, et al. The unique characteristics of MET exon 14mutation in chinese patients with NSCLC. J Thorac Oncol, 2016, 11(9):1503-1510.[9].中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2021,06:583-591.[10].罗佳伟,吴凤英,周彩存. 罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2019,02:29-33.
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。