——
撰文/@不器
编辑/@西米
本文共计2257个字，阅读时间约3分钟。
近日，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员联合国际研究团队，率先完成了首个大规模鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）患者生存相关的遗传学研究。该结果显示，RPA1基因变异与NPC患者总体生存期长短相关。通过进一步研究RPA1的生物学功能，其可作为NPC预后分子标志物和放射治疗增敏的潜在靶标。
贝锦新研究员研究团队
作为鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤，NPC多发于中国南方、东南亚和北非等地区。从数值分布上看，全世界约80%的NPC都发生在我国，其中又以广东为最。流行病学数据表明，单是广州的NPC发病率就达13.72/10万，远高于全国3.26/10万的水平。因此，NPC又被成为“广东瘤”。援引过往数据，早期NPC疗效较好，5年生存率可达90%以上。近年来，随着放疗技术的不断改进和放化疗结合治疗方案的广泛使用，NPC患者总体生存率得以进一步提高。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中山大学肿瘤防治中心马骏教授曾做了一项口头报告。一项“吉西他滨+顺铂（GP）诱导化疗（IC）联合同步放化疗（CCRT）对比单独同步放化疗用于局部晚期鼻咽癌患者”的III期研究指出，CCRT方案中加用GP IC方案可显著改善局部晚期鼻咽癌的无失败生存率（FFS），耐受性良好。放疗之所以成为当前NPC的主要治疗方式，主要因为NPC的肿瘤细胞具有放射敏感性，并且解剖位置深。不过，目前NPC治疗方案的制定仍依赖于传统TNM分期系统，而同一临床分期患者的治疗效果往往存在差异，这也一定程度说明该分期系统存在局限性。并且，肿瘤复发和转移仍是导致治疗失败、限制NPC患者生存率进一步提高的主要原因。故而，鉴定有效的预后预测分子标记物，对于指导制定临床治疗方案，以及实现患者的精准治疗显得尤为重要。基于此，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员联合国际研究团队，开展了NPC患者生存相关的遗传学研究。值得一提的是，这是第一项研究遗传变异与NPC预后之间关系的研究，样本量巨大且基因覆盖范围最大，涉及来自中国南方和新加坡等地多个队列的5553例患者。这主要得益于中山大学瘤防治中心在国内外NPC诊治方面的优势基础。此次研究总共纳入自2003-2015年就诊于该中心的5008例NPC患者，并且还并纳入自2008-2018年就诊于新加坡国立癌症中心的545例NPC患者。2012年起，研究团队利用芯片技术获得全外显子范围的遗传学信息，通过关联分析和两阶段多个独立人群样本相互验证，发现位于17号染色体上RPA1基因3′-UTR区域的单核苷酸多态性（SNP）位点rs1131636，与NPC患者总生存时长呈显著关联。携带风险等位基因的患者，其死亡风险增加了33%。研究团队观察到，RPA1的敲低（knockdown）会增加辐射敏感性；反之，RPA1在NPC细胞中的过表达会增加辐射抵抗力（下图A）。为了进一步验证该发现，研究团队检查了原发性复发肿瘤对子集中RPA1的mRNA表达。与放疗前配对的原发肿瘤相比，复发样品中RPA1 mRNA的转录水平显着增加（下图B）。在两个独立的RNA测序数据集中的基因集富集分析（GSEA），也揭示了RPA1与参与修复DNA损伤（包括同源重组）的基因的转录表达之间存在显着相关性。而功能学研究表明，位于RPA1基因3′-UTR区域的rs1131636位点，对RPA1基因的表达起重要的调控作用。根据体外细胞模型实验结果，RPA1表达上调能够促进NPC细胞的增殖、侵袭和转移并且提高其对放疗的抵抗性；动物实验结果也证实，RPA1表达上调能够提高NPC细胞在小鼠体内的成瘤能力；在复发患者肿瘤中，RPA1表达水平显著增加，提示RPA1在NPC的进展过程中发挥着重要的作用。研究团队进一步发现，miR-1253被认为是RPA1表达的抑制剂。该rs1131636位点等位基因C提高与miR-1253结合能力，可抑制其上游基因RPA1的正常翻译，从而降低RPA1蛋白水平。这些结果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，携带-CC基因型患者（占所有NPC患者的20％）肿瘤在miR-1253作用下，RPA1表达水平下降，放射射线敏感性提高，肿瘤恶性程度降低，预后情况良好。此次研究的临床和病理特征的分布与以前的报道一致，无偏倚选择。另外，相关发现还经受了严格的统计学显着性阈值，这一阈值在多次试验中得到纠正，并且在对已知的预后因素进行调整后，临床相关性仍然显著。从这一点上说，该项研究成果首次发现RPA1基因可作为新的NPC预后预测分子标记物。与此同时，RPA1是潜在的放疗增敏剂和靶向药物作用靶点，为后续开展疾病的精准治疗和药物研发提供了理论基础，有望最终提高NPC患者的治疗效果和远期生存率。在既往NPC的研究与治疗实践方面，2019年，中山大学肿瘤防治中心曾益新院士课题组和新加坡基因研究所刘建军研究组、中国科学院动物研究所翟巍巍教授合作研究发现，NPC的发生与存在于广东地区的EB病毒高危亚型相关，BALF2_CCT亚型或是导致NPC高发的EB病毒高危亚型。由此，通过基因分型技术在人群中检测是否携带EB病毒高危亚型，结合发病风险预测就能够提前锁定高风险人群。同年9月，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队研究证实，恒瑞医药的PD-1卡瑞利珠单抗对复发转移的鼻咽癌疗效显著。数据显示，单药治疗组，有34%的患者肿瘤体积缩小超过50%，总计59%的患者肿瘤得到了控制，中位无疾病进展时间达到了5.6个月；联合用药治疗组，有91%的患者肿瘤体积缩小了一半以上，100%的患者肿瘤得到控制。与二者不同的是，贝锦新研究员联合国际研究团队历时8年的研究，从预后分子标志物和放射治疗增敏的潜在靶标入手，为NPC的治疗提供了新的思路。目前，相关原创性研究成果已刊登于国际知名期刊Advanced Science，题目为“遗传变异与NPC生存期：多队列的外显子组水平关联分析”（Germline Polymorphisms and Length of Survival of Nasopharyngeal Carcinoma: An Exome‐Wide Association Study in Multiple Cohorts）。主要参考资料：[1] 肿瘤防治中心贝锦新研究员研究团队发现新的鼻咽癌预后分子标记物，中山大学[2] 马骏教授研究团队：诱导化疗+同步放化疗可改善局部晚期鼻咽癌患者的无失败生存，医脉通[3] 发现导致鼻咽癌的EB病毒高危亚型，破解鼻咽癌地域之谜 ，科学网[4] 鼻咽癌治疗获新突破，国产PD-1治疗鼻咽癌将给患者带来福音，新华网*关注湾区写意（ID：wanquxieyi），后台回复「409」获取完整版论文
湾区动态丨康方生物已通过聆讯，最快4月在港股上市
中国企业开始在全球交易上崭露头角
湾区动态丨暨大最新研究成果：纳米药物治疗缺血性脑卒中取得突破
“写意云课”是同写意2020年1月新冠肺炎疫情期间重磅推出的线上直播平台。融合了同写意创办16年来举办上百期线下论坛的厚重积淀，目前已推出20余期，累计观看人数达到5万余人。汇集国内一流研发、临床、法规、学术界专家，领航中国新药，赋能创新发展。