一文对比：诺和诺德司美格鲁肽 SUSTAIN 系列临床试验 (2)
Novo Nordisk 的2023半年报：关于糖尿病和GLP-1
一文对比：诺和诺德 SUSTAIN 系列临床试验 (1)
23年8月10日， 公司公布了 2023 年前六个月的财务业绩，该公告强调了公司在不断增长的全球糖尿病市场中占据领导地位。
糖尿病市场业绩的快速增长得益于胰高血糖素样肽-1 类似物 的优异临床表现。
据统计， 公司为研究每周注射一次的胰高血糖素样肽-1 类似物 semaglutide 对 2 型糖尿病患者的临床治疗效果，已进行15项 SUSTAIN 临床 3 期研究。
该系列文章将分三期，全解读迄今为止已发表的15项 SUSTAIN 试验结果：
2016年11月 团队在《新英格兰医学杂志》发表 SUSTAIN 6 的研究结果。
SUSTAIN 6
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141
这是一项为期104周的随机、双盲、安慰剂对照、多国、多中心试验，旨在评估 2 型糖尿病患者使用 治疗心血管疾病及其他疾病的长期疗效。
该研究中，3297 名接受标准治疗方案的 2 型糖尿病患者，被随机分配接受每周一次的 0.5 mg、1.0 semaglutide 或安慰剂治疗。主要临床终点为从随机分组到首次发生 MACE（定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风）的时间。
研究结果表明，semaglutide 组1648名患者中有108人（6.6%）出现主要结果，安慰剂组1649名患者中有146人（8.9%）出现主要结果（危险比为0.74）。
接受 semaglutide 治疗的患者中有2.9%发生了非致命性心肌梗死，接受安慰剂治疗的患者中有3.9%发生了非致命性心肌梗死（危险比为0.74）。
接受 semaglutide 治疗的患者和安慰剂治疗的患者中分别有1.6%和2.7%的患者发生了非致命性中风（危险比为0.61）。
接受 semaglutide 治疗的患者和安慰剂治疗的两组患者死于心血管疾病的比例相似（危险比为0.98）。
在第104周，接受 semaglutide 治疗的患者的平均糖化血红蛋白水平从基线时的8.7%降至0.5 mg 组的7.6%和1.0 mg 组的7.3%，变化幅度分别为-1.1%和-1.4%；而安慰剂组，平均糖化血红蛋白水平降至8.3%。平均体重方面，与安慰剂组相比，接受 0.5 mg 治疗组的平均体重降低了2.9千克，接受 1.0 mg 治疗组的平均体重降低了4.3千克。
其它参数方面，接受 0.5 mg 和1.0 mg semaglutide 治疗的患者平均收缩压从基线时的 135.6 mmHg 分别降至 132.2 mmHg 和 130.3 mmHg，而安慰剂治疗的患者的平均收缩压降至 133.5 mmHg 和 132.8 mmHg。各治疗组的舒张压变化相似。
总体而言，在心血管风险较高的2型糖尿病患者中，接受 semaglutide 治疗的患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风的发生率明显低于接受安慰剂治疗的患者，这一结果证实了 semaglutide 的非劣效性。
2018年4月 Novo Nordisk 团队在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》发表 SUSTAIN 7 的临床研究结果。
SUSTAIN 7
https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30024-X
这是一项为期40周的开放标签、平行分组的头对头临床 3b 期试验，在 16 个国家的 194 家医院、临床机构或私人诊所进行。符合条件的患者年龄在 18 岁或以上，患有 HbA1c 为 7.0-10.5%、接受二甲双胍单药治疗的 2 型糖尿病。
患者被随机分配到每周一次的治疗中，分别使用 0.5 mg semaglutide、0.75 mg 度拉糖肽 (dulaglutide)、 1.0 mg semaglutide 或 1.5 mg 度拉糖肽皮下注射。主要终点是 HbA1c 百分比与基线相比的变化；次要终点是体重的变化。
由礼来公司开发并获批上市销售，是一种每周一次的皮下注射胰高血糖素样肽-1 类似物。Dulaglutide 采用重组 DNA 技术设计，为GLP-1类似于与改造型IgG4 的融合蛋白，已被批准作为饮食和运动治疗 2 型糖尿病（T2DM）的辅助疗法。它是首个获准用于降低一级和二级预防人群主要不良心血管事件（MACE）风险的 T2DM 药物。
研究显示，从总体基线平均值来看，使用0.5 mg semaglutide、0.75 mg 度拉糖肽、1.0 mg semaglutide 和 1.5 mg 后，患者平均 HbA1c 百分比降低了 1.5 、1.1 、1.8 和 1.4 个百分点。
体重方面，使用0.5 mg semaglutide、0.75 mg 度拉糖肽、1.0 mg semaglutide 和 1.5 mg 度拉糖肽后，患者平均体重减少了4.6、2.3、6.5 和3.0 kg。
胃肠功能紊乱是最常报告的不良事件，也是终止使用 semaglutide 和度拉糖肽治疗的最常见原因。
总体而言，无论是低剂量还是高剂量，在改善血糖控制和减轻体重方面，semaglutide 都优于度拉糖肽，而且安全性相似。
2019 年 11 月 Novo Nordisk 团队在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》发表 SUSTAIN 8 的临床研究结果。
SUSTAIN 8
https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30311-0
这是一项为期52周的双盲、平行、3b 期随机对照头对头试验，在 11 个国家的 111 个中心进行。符合条件的患者至少年满18岁，患有未得到控制的2型糖尿病。患者通过随机分配到每周一次皮下注射 1.0 mg semaglutide 或每天一次口服 300 mg 卡格列净 ()。主要终点是第52周 HbA1c 百分比与基线相比的变化；次要终点是体重的变化。
，又名Invokana，是首个获批用于预防2型糖尿病患者心血管事件的口服抗糖尿病药物。它是一种钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂，最初于 2013 年被 FDA 批准用于治疗糖尿病，后来又于 2018 年被批准用于降低确诊为 2 型糖尿病患者发生心血管事件的风险。
结果显示，从总体基线平均值来看，与接受 Canagliflozin 治疗的患者相比，接受 semaglutide 治疗的患者在HbA1c和体重方面的降幅明显更大（HbA1c估计治疗差异为-0.49个百分点，体重估计治疗差异为-1.06千克）。
安全性方面，胃肠功能紊乱（最常见的是恶心）是 semaglutide 最常报告的不良事件，392例患者中有184例（47%）发生；而感染和侵袭则是 Canagliflozin 最常发生的不良事件，394例患者中有136例（35%）发生。
2019 年 5 月 Novo Nordisk 团队在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》发表 SUSTAIN 9 的临床研究结果。
SUSTAIN 9
https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30066-X
这是一项在6个国家和 61 个中心进行的双盲平行组试验。患有 2 型糖尿病且 HbA1c 为 7.0-10.0% 的成人，在接受了至少 90 天的 SGLT-2 抑制剂治疗后，被随机分配（1:1）接受每周一次的皮下注射 1 mg semaglutide 或体积匹配的安慰剂治疗，为期 30 周。主要终点是第30周 HbA1c 百分比与基线相比的变化；次要终点是体重的变化。
研究结果显示，除随机药物和SGLT-2抑制剂外，216名（71.5%）患者正在服用二甲双胍，39名（12.9%）患者正在服用磺脲类药物。与随机服用安慰剂的患者相比，服用 semaglutide 的患者的 HbA1c（估计治疗差异-1.42% 和体重（-3.81 kg）降低幅度更大。
总体而言，在SGLT-2抑制剂治疗的基础上加用 semaglutide，可显著改善血糖控制，减轻控制不佳的2型糖尿病患者的体重，而且耐受性普遍良好。
2020 年 4 月 Novo Nordisk 团队在《糖尿病与代谢》杂志发表 SUSTAIN 10 的临床研究结果。
SUSTAIN 10
https://doi.org/10.1016/j.diabet.2019.101117
在这项为期30天的3b期开放标签试验中，577名正在服用1-3种口服抗糖尿病药物的2型糖尿病成人按1:1随机分配到皮下注射每周一次的 1.0 mg semaglutide 或皮下注射每天一次的 1.2 mg liraglutide。主要和次要终点分别为从基线到第30周的HbA1c和体重变化。
是一种 GLP-1 类似物，用于治疗 2 型糖尿病和预防与糖尿病相关的心血管并发症。它是通过在肽前体第 26 位赖氨酸残基上连接一个谷氨酸和 C-16 脂肪酸而制成的。利拉鲁肽于 2010 年 1 月 25 日获得美国 FDA 批准。
SUSTAIN 10的研究结果表明，使用 semaglutide 后，平均 HbA1c（基线为 8.2%）降低了 1.7%，而使用 liraglutide 后降低了 1.0%。
使用 semaglutide 后，平均体重（基线为 96.9 千克）减少了 5.8 千克，使用 liraglutide 后减少了 1.9 千克。与 liraglutide 相比，使用 semaglutide 达到 HbA1c<7.0% 且无严重或血糖证实的症状性低血糖和无体重增加的复合终点的受试者比例更高。
两种治疗方法的安全性相似，但 semaglutide 与 liraglutide 相比，胃肠功能紊乱和导致过早中断治疗的不良事件发生率更高（分别为43.9% vs 38.3%和11.4% vs 6.6%）。
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