FDA 批准再生元公司靶向补体系统 C5 的治疗性抗体上市

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背景介绍

补体系统是先天性免疫系统在进化过程中保存下来的重要组成部分，它能增强（补充）抗体和吞噬细胞清除生物体内病原体的能力。病原体表面的补体激活会启动一连串的蛋白水解事件，形成补体成分的分裂产物和复合物，作为促炎信号，介导吞噬或诱导细胞裂解 。

来源于 DOI: 10.3390/biomedicines9040399

补体级联可通过三种不同途径（经典途径、凝集素途径或替代途径）启动，但所有途径都可能导致 C5 最终被 C5 转化酶裂解。C5 转化酶对 C5 的裂解会产生 C5a 和 C5b，它们具有不同的效应功能。

C5产生的C5a与两种补体 C5a 受体 (C5aR) 的信号传递示意图，来源于DOI: 10.1016/j.tibs.2020.04.004

其中 C5aR 属于Class A GPCR家族的补体肽受体成员，该家族主要包括三个成员：C3aR、C5aR1和C5aR2。

补体系统的过度激活有可能导致不受控制的炎症和组织损伤。因此，补体导致了许多疾病的发病。补体系统功能障碍也是多种疾病的直接病因，包括阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、肾小球疾病、CD55 缺乏伴补体过度激活、血管性血栓形成和蛋白丢失性肠病（CHAPLE 综合征）等。

最新资讯

当地时间2023年8月18日，再生元公司 () 宣布，美国 FDA 已批准帕泽利单抗 (, Veopoz™）用于治疗1岁及以上的成人和儿童 CHAPLE 病（又称CD55缺陷性蛋白丢失性肠病）。据悉，pozelimab 是目前第一种也是唯一一种专门用于治疗 CHAPLE 的疗法。

CHAPLE 病是一种超罕见、危及生命的遗传性免疫疾病，由补体系统过度激活引起。对于健康人来说，补体系统是一种消灭微生物的机制。然而，CHAPLE 患者由于 CD55 基因突变，无法调节补体活性。如果没有 CD55 的适当调节，补体系统可能会攻击正常细胞，对上消化道的血管和淋巴管造成损害，并导致循环蛋白质的流失。在美国，已发现的 CHAPLE 病患者不到 10 人。

“大多数CHAPLE病患者都是儿童，他们在婴儿期就面临着严重的衰弱症状和常常危及生命的并发症。作为这项关键性试验的研究者和该疾病的发现者之一，我亲眼目睹了 Pozelimab 单抗为CHAPLE患者带来的变革性临床改善。Pozelimab 的获批是一个值得庆祝的里程碑，它提供了一种新药，可以帮助这些长期饱受折磨的患者。”

美国

NIH 国立过敏与传染病研究所（NIAID）免疫系统分子发育科科长、临床基因组学项目联合主任 Michael Lenardo 说

关于 C5 的药研现状

如前所述， 是一种补体蛋白，它在人体免疫系统中起着重要的作用。C5能够激活免疫细胞，促进炎症反应和细胞杀伤作用，从而对抗病原体的侵袭。此外，C5还参与调节免疫细胞的活化和迁移，对于维持免疫平衡和抗炎反应也具有重要意义。

因此，研究和开发C5的调控剂或抑制剂，有望为治疗免疫相关疾病提供新的治疗策略。

根据  统计，截至目前，全球共有45个靶向 C5 药物，来自65个机构，覆盖76个适应症，开展363个临床试验。该靶点下，单克隆抗体是研发最多的药物类型，生物类似药、RNA 适配体药物、合成多肽、双特异性抗体、重组蛋白、siRNA等药物类型也有一定的研发进展。

AstraZeneca 是在靶点 C5 相关管线最为丰富的公司。2021年公司斥资390亿元收购 Alexion 制药公司后，成为该领域的头号玩家，其在 C5 上已有两个抗体产品获批（包括 和 ），并有多项产品仍处于临床研究阶段。

2023年 InflaRx 和 Astellas Pharma 都先后有一款靶向该靶点的药物获批上市，用于不同的临床适应症。 InflaRx 在该靶点下有多个药物处于不同研发阶段，1个药物处于临床3期，1个药物处于临床2期，1个药物处于临床1期，2个药物处于临床前阶段，以及2个非在研药物。

Regeneron ( 和 Cemdisiran)、罗氏 ()、RA制药公司 () 等公司均有提交上市申请或处于临床3期的临床产品处于较高研发阶段。

关于 Pozelimab

Pozelimab (REGN3918) 是由再生元公司开发的一款全人源 IgG4 抗 C5 单克隆抗体，能与 C5 和 C5 变体高亲和力结合。

体外研究表明，Pozelimab 与人类 C5 和猴 C5 结合，在 37˚C 和 pH7.4 温度下的 Kd 值分别为 262 pM 和 8.55 nM，能阻断正常人和猴血清中经典途径介导的溶血，在37˚C、pH7.4条件下，IC50值分别为2.8和20 nM。

来源于，https://umabs.com/

2020年5月，Regeneron 团队首次在《PLOS One》杂志发表了一项临床前研究成果，首次报告了人源化 C5 小鼠及应用其进行全人源抗 C5 抗体发现的结果。一系列能够与人源和猴源 C5 高亲和力结合而不与鼠 C5 结合的全长抗体被鉴定，其中 Pozelimab（REGN3918）能与 C5 和 C5 变体高亲和力结合，并在体外有效阻断补体介导的溶血。

抗 C5 抗体可阻断正常人和猴血清中经典（CP）和替代（AP）补体途径介导的体外溶血，来源于 DOI: 10.1371/journal.pone.0231892

研究显示，虽然该系列的抗体亲和力相似，但不同的抗 C5 抗体在 C5 人源化小鼠体内的血清半衰期差异很大，从 1 天到 11 天不等，其中 REGN3918 的半衰期最长，暴露量最高。

来源于 DOI: 10.1371/journal.pone.0231892

进一步研究显示，低纳摩尔浓度的 REGN3918 或对照组 单抗 (一款已上市的 抗C5 重组人源化单克隆抗体，2007 年被 FDA 批准用于降低阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的溶血风险)) 均展现出相似的抗溶血效果。

Regeneron 团队进一步对比了实验获得的多个不同的抗 C5 抗体的PK/PD 性能，与在 C5hu/hu 小鼠体内观察到的 PK 曲线一致，REGN3918 在猴子体内的相比于其他抗C5抗体表现出最长的半衰期 (T1/2 ≈ 14d)。另外，REGN3918 可在用药后 35 天内阻断 CP 和 AP 介导的溶血活性。因此，在人源化 C5 小鼠和猴子体内进行的研究中，pozelimab 均表现出持久的 PK 和体内外溶血活性抑制作用。

在给小鼠注射 REGN3918 的研究期间，血清中的 C5 浓度最高增加了 1.4 倍。相比之下，内部用药 eculizumab 在第一、第二和第三剂量后诱导的血清 C5 浓度更高（分别增加了 1.9、2.0 和 2.8 倍）。进一步的转换组 (先使用eculizumab，再使用REGN3918 ) 研究显示，REGN3918表现出比eculizumab更好的C5浓度控制效果。

据统计，到目前为止，Regeneron 已针对 Pozelimab 启动了 多 项临床研究，评价 Pozelimab 在多个与 C5 相关的临床适应症的治疗效果和安全性。

其中，2019年，Regeneron 启动的一项临床2/3期研究 (NCT04209634), 评估 Pozelimab 在 CD55 缺陷型蛋白丢失性肠病(CHAPLE 病)患者中的开放标签疗效和安全性研究。本次获批上市 Pozelimab 的主要临床研究标准即来源于该项研究，相关临床研究成果还未发表，GPCR3D 将持续关注。

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