KEYNOTE-042中国数据公布，K药有望在中国跻身单药一线治疗肺癌|WCLC 2019

▎医药观澜/报道

今日，由默沙东（MSD）公司开发的重磅抗PD-1疗法帕博利珠单抗（Keytruda，俗称K药）在第20届世界肺癌大会（WCLC 2019）上展示了KEYNOTE-042中国研究的最新数据。该研究由广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授领衔。结果显示，与中国晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗相比，帕博利珠单抗单药治疗可改善患者OS，且具有良好的安全性。这将为帕博利珠单抗跻身中国NSCLC单药一线治疗再添力证。

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由默沙东开发的抗PD-1疗法帕博利珠单抗是免疫检查点抑制剂领域的重磅药物，它通过抑制PD-1受体介导的免疫抑制信号，让人体中的T淋巴细胞能够被激活并且攻击肿瘤细胞。目前，该药已经获得美国FDA批准治疗多种癌症类型，同时也在中国获批用于非小细胞肺癌和黑色素瘤。

KEYNOTE-042是一项国际性、随机、开放标签的3期研究，旨在比较帕博利珠单抗单药与标准铂类化疗治疗局部晚期或转移性PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）非小细胞肺癌患者的疗效。这些患者没有EGFR或ALK肿瘤突变，且没有接受过针对晚期疾病的全身治疗。主要终点是依次评估TPS≥50%，≥20%和≥1%的总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

KEYNOTE-042中国研究与全球研究设计相同，目的是确定帕博利珠单抗在中国单药一线治疗NSCLC患者的OS结果是否全球数据一致。截至2018年9月4日，来自中国的262名PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）NSCLC患者完成了入组。其中146名患者（55.7％）的PD-L1 TPS≥50％；204名患者（77.9％）的PD-L1 TPS≥20％。

这些患者被随机分为帕博利珠单抗组（n=128）和化疗组（n=134），并分别接受帕博利珠单抗（每三周200mg固定剂量）单药治疗，或由研究人员选择的铂类化疗：对鳞状NSCLC患者进行卡铂加紫杉醇治疗，对非鳞癌NSCLC患者进行卡铂加培美曲塞治疗。中位随访11.3个月后，32名患者（25.0％）仍在接受帕博利珠单抗治疗，6名（4.8％）接受培美曲塞维持治疗。

▲KEYNOTE-042中国研究数据（截图来源：WCLC 2019摘要）

结果显示，对于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠单抗与化疗相比均改善了患者OS（详见上表）。在TPS为1%-49%的患者人群中，帕博利珠单抗对总生存期的改善同样优于化疗（19.9 vs 10.7）。在至少接受过1次剂量的帕博利珠单抗（n=128）或化疗（n=125）的患者中，3~5级药物相关的不良事件（AE）发生率分别为17％和68％。

这一研究结果表明，与中国晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗相比，帕博利珠单抗单药治疗可改善患者OS，且具有良好的安全性，这也与全球研究的主要终点一致。

值得注意的是，今年4月FDA已批准帕博利珠单抗作为单药疗法，一线治疗PD-L1阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者的肿瘤不携带EGFR或ALK基因变异，并且经FDA批准的检测表明PD-L1表达肿瘤比例评分（TPS）超过1%。这是帕博利珠单抗在治疗肺癌方面取得的又一里程碑。

▲帕博利珠单抗肺癌适应症获批历史（药明康德制图）

最初帕博利珠单抗在2015年获批作为2线疗法，治疗表达PD-L1的晚期NSCLC患者。在2016年10月首次成为一线疗法，获批单药治疗PD-L1高表达（TSP≥50%）的转移性NSCLC患者。

然而，在肺癌患者中，PD-L1高表达的患者数目只占30%。因此，将适合接受帕博利珠单抗治疗的患者PD-L1表达标准降低到TPS≥1%，这大大增加了该药适应症范围。根据以往对肺癌患者PD-L1表达水平分布的研究，这可能让适合接受帕博利珠单抗单药治疗的PD-L1阳性NSCLC患者数提高一倍以上。

今年3月在《柳叶刀》主刊发布的KEYNOTE-042研究结果，再次确认了帕博利珠单抗在PD-L1高表达NSCLC患者中的一线治疗作用，对于PD-L1表达水平偏低的患者，也不失为一种合理的治疗选择。基于突出的生存获益，以及更好的安全性表现，帕博利珠单抗单药有望成为PD-L1阳性晚期NSCLC患者更优的一线治疗选择。

▲不同PD-L1 TPS状态患者，接受帕博利珠单抗单药治疗的总体生存率都优于化疗组，（A）TPS≥50%（B）TPS≥20%（C）TPS≥1%（D）TPS 1-49%（图片来源：参考资料[3]）

此次KEYNOTE-042中国数据的披露，将进一步支持帕博利珠单抗在中国申请一线治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC患者的新适应症。此前，帕博利珠单抗已在中国斩获了两个适应症，其中一个是该药联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌，另一个是晚期黑色素瘤。

除了肺癌，帕博利珠单抗还在中国开展针对肝细胞癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等适应症的临床研究。在药物临床试验登记与信息公示平台，默沙东共计登记了15项临床试验，且大多数为国际多中心3期试验。这也意味着，这款PD-1抗体新药将陆续在中国提交新适应症的上市申请。

数据显示，帕博利珠单抗的3项上市申请（受理号分别为JXSS1900044、JXSS1800029、JXSS1800025）已在中国国家药监局药品审评中心进入审评审批中。这些申请均已被纳入优先审评，不过具体适应症尚未可知。

▲帕博利珠单抗中国临床开发一览（数据来源：Chinadrugtrials）

我们祝贺默沙东这款新药在中国肺癌患者的研究中取得好成绩，也期待帕博利珠单抗在肺癌以及更多癌症领域为患者带来更多的获益。

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参考资料：

[1]2019 World Conference on Lung Cancer Abstract Book. Retrieved Sep 4, 2019, from https://wclc2019.iaslc.org/onsite-information/

[2]药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Sep 9, 2019, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlist

[3] Tony S K Mok, et al., (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(18)32409-7