特定肠道真菌或能“引爆”克罗恩病 | 热心肠日报

今天是第1039期日报。

Cell子刊：马拉色菌或是特定易感患者的克罗恩病“引爆器”

Cell Host and Microbe[IF:17.872]

① 对比健康人和克罗恩病（CD）患者的盲肠和结肠粘膜真菌，鉴定出与CD相关的真菌组成变化；② 常见的皮肤共生真菌——限制马拉色菌，在携带与炎症性肠病相关的CARD9（参与抗真菌免疫的信号转导接头蛋白）单核苷酸多态性的患者肠道中丰度上升，并可被CD患者的抗真菌抗体识别；③ 该CARD9基因变异可使人免疫细胞对这种真菌产生的炎症细胞因子增强；④ 在野生型和限菌小鼠中，该真菌可通过依赖于CARD9的信号通路，加剧DSS诱导的结肠炎。

Malassezia Is Associated with Crohn’s Disease and Exacerbates Colitis in Mouse Models
03-08, doi: 10.1016/j.chom.2019.01.007

【主编评语】炎症性肠病（IBD）与肠道菌群及其相关的免疫应答改变有关，近期有不少研究开始揭示肠道真菌组在IBD中的作用。《Cell Host and Microbe》的一项最新研究分析了克罗恩病患者的肠粘膜真菌组成的变化，发现一种马拉色菌在携带IBD风险CARD9基因突变的患者中富集，并在小鼠模型中证实这种真菌可通过参与抗真菌免疫的CARD9信号来加剧结肠炎。这些发现提示，对于特定遗传易感人群，靶向特定肠道真菌的疗法，或能用于治疗IBD。（@李丹宜）

Nature子刊：细菌肽聚糖——治疗免疫疾病的潜在靶点

Nature Microbiology[IF:14.174]

① 新开发的单抗（2E7），可靶向结合一种保守且免疫刺激性较小的细菌肽聚糖结构——胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷酰胺（MDP）；② 利用2E7，在人体及几种恒温动物的血液中检测到肽聚糖（PGN）的稳定存在，但在无菌小鼠中未检测到PGN，提示PGN来源于宿主菌群；③ 腹腔注射2E7以中和循环中的PGN，可抑制小鼠模型中自身免疫性关节炎及实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展；④ NOD2-/-关节炎小鼠对2E7无应答，提示2E7通过阻断NOD2相关通路以抑制炎症。

Antibody neutralization of microbiota-derived circulating peptidoglycan dampens inflammation and ameliorates autoimmunity
03-04, doi: 10.1038/s41564-019-0381-1

【主编评语】《Nature Microbiology》上发表的一项最新研究，利用单抗中和循环中的细菌肽聚糖，可抑制小鼠模型中自身免疫疾病的发展，提示菌群可能利用肽聚糖参与宿主免疫调节，肽聚糖可能作为免疫相关疾病（炎症、自身免疫疾病）等的治疗靶点。（@沈志勋）

Cell子刊：解读肠道膨胀如何清除病原菌

Developmental Cell[IF:9.616]

① 肠道膨胀诱导的“战斗-逃跑”免疫反应，是秀丽隐杆线虫用于激活免疫途径和引发病原体回避行为的一般机制；② 致病菌铜绿假单胞菌定植、排便功能缺陷导致的细菌载量激增会引起肠道膨胀；③ 肠道膨胀以不依赖于微生物定植的方式激活天然免疫，触发对病原体的免疫行为；④ 肠道膨胀上调神经内分泌通路，引发线虫产生回避铜绿假单胞菌的行为；⑤ DAF-7和NPR-1神经内分泌信号通路，在引发上述病原体回避行为中起作用。

Microbial Colonization Activates an Immune Fight-and-Flight Response via Neuroendocrine Signaling
02-28, doi: 10.1016/j.devcel.2019.02.001

【主编评语】及时清除病原菌对维持机体健康至关重要。《Developmental Cell》近期发表研究，在线虫中发现，由微生物定植引起的肠道膨胀会激活天然免疫和神经内分泌，从而触发对致病菌的免疫反应和回避行为。该研究对研究肠-免疫互作、肠-神经内分泌互作以及致病菌清除机制具有重要参考价值。（@小肠君）

肠型影响免疫细胞亚群及IgA反应性

Frontiers in Immunology[IF:5.511]

① 选取35名健康人，分析肠道菌群组成、血液中的B细胞及T细胞亚群、粪便及血浆IgA与不同肠道细菌的结合；② 鉴定出3种不同类型肠型，1型与2型分别以拟杆菌属及普氏菌属为主，3型的细菌多样性及丰度显著高于1和2型，并以瘤胃菌科为主；③ 3型的Th17及Th22细胞显著减少，1型的Th17.1细胞显著增加；④ 不同肠型的血浆及粪便IgA与不同肠道细菌的结合模式相似，血浆IgA的结合水平更高，血浆IgA结合长双歧杆菌的水平受到肠型影响。

Differences in systemic IgA reactivity and circulating Th subsets in healthy volunteers with specific microbiota enterotypes
03-07, doi: 10.3389/fimmu.2019.00341

【主编评语】《Frontiers in Immunology》上发表的一项研究，发现肠型影响了健康人Th细胞（特别是Th17及Th22细胞）亚群的组成，并影响了血浆IgA与特定肠道细菌的结合能力。（@沈志勋）

解密克雷伯氏菌产生的肠毒素

PNAS[IF:9.661]

① 产酸克雷伯氏菌肠毒素在人体肠道中产生，肠毒素Tilimycin（TM）和Tilivalline（TV）可扰乱细胞周期；② 抗生素相关性出血性结肠炎中，两种肠毒素对肠道上皮凋亡现象均有作用；③ TM与DNA相互作用激活细胞的损伤修复机制，导致DNA链断裂，增加克雷伯氏菌定植小鼠盲肠肠细胞的病变程度；④ TV与微管蛋白结合，稳定微管结构，导致有丝分裂停滞；⑤ TM与TV对人类细胞均具有细胞毒性，TM与吲哚反应可产生TV。

Klebsiella oxytoca enterotoxins tilimycin and tilivalline have distinct host DNA-damaging and microtubule-stabilizing activities
02-11, doi: 10.1073/pnas.1819154116

【主编评语】《PNAS》近期发表文章，揭示了产酸克雷伯氏菌诱发抗生素相关性出血性结肠炎的分子机制，发现产酸克雷伯氏菌产生的两种肠毒素tilimycin和tilivalline分别具有基因毒性和蛋白毒性，均可导致肠上皮凋亡。本研究证实不同的细菌毒素在结肠炎致病过程中共同发生作用。（@小肠君）

Nature子刊：肠道上皮细胞的胰岛素信号受损促进结肠癌

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 饮食诱导的肥胖小鼠中，肠道上皮细胞（IEC）的胰岛素敏感性受损；② IEC特异性缺失胰岛素及胰岛素样生长因子1（IGF1）的小鼠表现出肠道屏障功能修复受损，并促进了结肠炎相关癌症（CAC）的发展；③ 抑制胰岛素信号可使转录因子FOXO1留在细胞核内，从而抑制Dsc3的表达，导致细胞桥粒形成受损，损伤上皮屏障的完整性；④ IEC特异性的核FoxO1ADA表达及IEC特异性的Dsc3缺失均可损伤肠道屏障完整性并增加CAC负荷。

Intestinal insulin/IGF1 signalling through FoxO1 regulates epithelial integrity and susceptibility to colon cancer
03-04, doi: 10.1038/s42255-019-0037-8

【主编评语】《Nature Metabolism》上发表的一项最新研究显示，肠道上皮细胞（IEC）中的胰岛素信号通路受损可通过转录因子FoxO1，损伤肠道屏障的完整性，并促进结肠癌的发展，提示维持IEC的胰岛素敏感性或可作为抑制结肠癌发展的手段。（@沈志勋）

抗结核药物可能引起肠道菌群失调，损伤对结核分枝杆菌的免疫力

Mucosal Immunology[IF:7.36]

① 使用抗结核药物利福平（RIF）或异烟肼（INH）和吡嗪酰胺（PYZ）治疗小鼠，显著改变了肠道菌群的组成；② 在结核分枝杆菌（Mtb）感染之前用抗结核药物INH和PYZ（而不是RIF）处理小鼠，导致Mtb的负荷增加，该效应可通过移植未处理动物的粪菌逆转；③ 机制上，INH/PYZ处理小鼠对Mtb感染的易感性增加与肺泡巨噬细胞的代谢受损和杀菌活性缺陷相关；④ 广泛使用的抗结核治疗（ATT）诱导的肠道失调，可能对肺泡巨噬细胞的抗Mtb反应产生不利影响。

Intestinal dysbiosis compromises alveolar macrophage immunity to Mycobacterium tuberculosis
02-19, doi: 10.1038/s41385-019-0147-3

【主编评语】《Mucosal Immunology》上发表的一项最新研究，发现在结核分枝杆菌（Mtb）感染之前，使用抗结核药物异烟肼+吡嗪酰胺处理的小鼠体内的Mtb负荷反而增加了，机制上，异烟肼+吡嗪酰胺改变了可能通过引起肠道菌群失调，损伤了肺泡巨噬细胞的杀菌活性。（@沈志勋）

Nature子刊：激酶ITK在肠屏障稳态中至关重要

Nature Communications[IF:12.353]

① 缺乏T细胞受体Tec激酶ITK会影响小鼠肠道组织的完整性及损伤后的自我修复能力，与肠道固有层中固有免疫淋巴细胞ILC2的大量缺失有关；② ITK敲除小鼠的肠道中表现出ILC2组织特异性缺失，IL-33不能诱导敲除小鼠肠道中ILC2的增加；③ IL-2复合物能恢复敲除小鼠肠道中ILC2的数量，并能够改善肠道组织损伤修复能力；④ IL-2复合物处理后，敲除小鼠肠道ILC2中Bcl-2表达降低，恢复正常水平；⑤ ITK对肠道内ILC2的稳态以及肠道屏障完整性至关重要。

The Tec kinase ITK is essential for ILC2 survival and epithelial integrity in the intestine
02-15, doi: 10.1038/s41467-019-08699-9

【主编评语】肠屏障稳态的维持需要免疫系统参与。《Nature Communications》近期发表研究，揭示了T细胞受体Tec激酶ITK在维持固有免疫淋巴细胞IL2的组织修复能力中具有重要作用。该研究对阐释肠屏障稳态维持机制具有重要参考价值。（@小肠君）

感谢本期日报的创作者：祁玉丽，沈志勋，杜海洋，Roxy，女巫，张贺

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