请注意：益生菌在体内能变异！| 热心肠日报

今天是第1054期日报。

Cell子刊：吃进去的益生菌也会变异

Cell Host and Microbe[IF:17.872]

① 大肠杆菌Nissle株（EcN）缺乏分解复杂多糖的能力，但在宿主体内缺乏可利用碳源条件下，EcN通过摄取外源基因表达糖苷水解酶来分解多糖；② EcN基因组在无菌小鼠中发生的变化最大，其他细菌的存在会解除饮食成分对EcN基因演化的筛选压力；③ 共生菌群多样性低的条件下，小鼠体内的EcN会积累分解黏蛋白的基因突变，获得分解肠粘液的能力；④ 摄入链霉素类抗生素后，宿主肠道中的EcN获得稳定存在的链霉素耐药基因。

Adaptive Strategies of the Candidate Probiotic E. coli Nissle in the Mammalian Gut
03-26, doi: 10.1016/j.chom.2019.02.005

【主编评语】《Cell Host and Microbe》发表的一项最新研究，发现潜在益生菌大肠杆菌Nissle株在营养成分、抗生素药物的筛选压力之下会发生演化，获得之前不具有的糖苷水解能力、肠粘液分解能力和抗生素耐药性，可能影响益生菌运用的安全性。本研究所用的方法可用来评估潜在益生菌的安全性和基因操作潜力，对于开发益生菌产品具有重要参考价值。（@小肠君）

结肠粘膜生物被膜有致癌性

Journal of Clinical Investigation[IF:13.251]

① 50%结直肠癌（CRC）病人和13%健康人结肠黏膜表面有由侵袭性细菌组成的生物被膜；② 将生物被膜阳性的CRC病人及健康人，以及生物被膜阴性健康人的结肠样本组织匀浆分别转移至三种结肠癌小鼠模型中；③ 无论是否患有CRC，生物被膜阳性的组织匀浆均可诱导癌症发生；④ 定殖了生物被膜阳性和阴性的人结肠菌群后，小鼠肠道菌群组成和功能有显著差异；⑤ 不管是CRC患者还是健康人，其结肠粘膜生物被膜在小鼠模型中都有致癌性。

Human colon mucosal biofilms from healthy or colon cancer hosts are carcinogenic
03-11, doi: 10.1172/JCI124196

【主编评语】《Journal of Clinical Investigation》上发表的一项最新研究，发现无论是结直肠癌患者还是健康人，其结肠粘膜中的生物被膜在结直肠癌小鼠模型中均可诱导癌症的发生。这一研究进一步揭示了肠道菌群在促进结直肠癌发生发展中的重要作用，未来的研究或可鉴定出结肠粘膜生物被膜中促进结直肠癌发生发展的菌种或特定菌群组成，有助于结直肠癌的预防及早期干预。（@沈志勋）

隐窝融合或有助于维持肠稳态

Gut[IF:17.016]

① 在克隆谱系可被追踪的分岔隐窝中，谱系不同的隐窝细胞完全隔离分布到各自的隐窝臂，提示隐窝融合与裂变的速度相平衡；② 计算机数学模型结果表明，隐窝分离的频率不能仅用裂变来解释，隐窝融合发生的频率为0.011次/隐窝/年，比之前报道的高20%；③ 肠隐窝融合是一种调节总隐窝数量、维持肠上皮完整的潜在稳态维持方式；④ 控制隐窝裂变和融合的平衡，可能有助于预防结直肠肿瘤前突变克隆在结肠上皮内早期扩增。

Crypt fusion as a homeostatic mechanism in the human colon
02-22, doi: 10.1136/gutjnl-2018-317540

【主编评语】肠道隐窝的数量是动态变化的。《Gut》近期发表研究，通过细胞谱系追踪和数学建模，发现隐窝融合发生的频率高于以往预期，提示肠隐窝融合可能是维持肠上皮完整的潜在方式，对于研究肠稳态、结直肠肿瘤发生均有参考价值。（@小肠君）

新型类器官助力肠上皮研究

Cell Reports[IF:8.032]

① 在人类肠类器官中，ECM蛋白的缺失导致肠上皮细胞发生极性逆转，有微绒毛的细胞顶端向外，无微绒毛的细胞基底向内；② 这种细胞极性逆转的发生，依赖于β-1整合素；③ 极化逆转后的肠上皮细胞能够维持正常的分化和营养吸收功能；④ 利用极性逆转的肠类器官，证明肠溶性伤寒沙门氏菌在入侵时结合肠上皮细胞的顶端受体，单核增生李斯特菌入侵时结合细胞基底部受体；⑤ 极性逆转后的人类肠上皮类器官模型，有助于研究宿主和病原体的相互作用。

Controlling Epithelial Polarity: A Human Enteroid Model for Host-Pathogen Interactions
02-26, doi: 10.1016/j.celrep.2019.01.108

【主编评语】《Cell Reports》近期发表研究，报道了一种逆转人类肠类器官上皮细胞极性的新技术，可以使细胞顶端向外生长，基底细胞向里生长。该模型有助于研究病原体结合宿主细胞的位点和作用方式，对于研究细菌-宿主互作具有重要参考价值。（@小肠君）

二代测序并未提升对结直肠癌风险基因突变的预测准确度

Annals of Oncology[IF:13.926]

① 选取581份未接受治疗的结直肠癌患者的肿瘤样本，分别使用焦磷酸测序及二代测序检测RAS、BRAF、PI3KCA、EGFR基因的突变，两种方法的等位基因突变比例（MAF）阈值分别设置为5%及1%；② 在RAS、BRAF及PI3KCA基因中，二代测序在更多的样本中检测出了突变；③ 在应答率、无恶化生存期及总生存期上，相比于焦磷酸测序，突变检测更精确的二代测序并未显著提升对这些指标的预测准确度；④ 抗EGFR疗法疗效与NGS检测到的最常见突变的MAF呈负相关。

Ultra-selection of metastatic colorectal cancer patients using Next Generation Sequencing to improve clinical efficacy of anti-EGFR therapy
01-23, doi: 10.1093/annonc/mdz005

【主编评语】《Annals of Oncology》上发表的一项研究，使用二代测序及焦磷酸测序鉴定相关基因突变，用来预测接受抗EGFR治疗后转移性结直肠癌患者的预后，发现焦磷酸测序鉴定出的对照组患者的应答率、无进展生存期及总生存期显著高于突变患者，而使用突变检测更精确的二代测序不能衡量两种患者预后。（@沈志勋）

武汉大学吴旻：组蛋白去甲基化酶KDM3A或可促进结直肠癌发生

Nucleic Acids Research[IF:11.561]

① 组蛋白H3K9me1/2去甲基化酶KDM3A是hippo靶基因的正向调节因子；② KDM3A上调YAP1表达、促进hippo靶基因增强子中H3K27的乙酰化，从而促进基因表达；③ H3K27乙酰化（而非H3K4me3）的上调与基因活化相关，KDM3A缺失造成H3K27乙酰化减少；④ KDM3A对p300向增强子的招募是必需的，KDM3A缺失延缓了癌细胞的生长及迁移，而YAP1表达可逆转上述抑癌作用；⑤ 结直肠癌患者组织中，KDM3A表达与YAP1及hippo靶基因表达相关，或可作为潜在的预后标志物。

Histone demethylase KDM3A is required for enhancer activation of hippo target genes in colorectal cancer
03-18, doi: 10.1093/nar/gky1317

【主编评语】Hippo通路与肿瘤发生相关，但其在细胞核内的调节机制尚未明确。来自武汉大学吴旻团队在《Nucleic Acids Research》上发表一项最新研究，发现组蛋白去甲基化酶KDM3A可促进hippo靶基因增强子中的H3K27乙酰化修饰，促进hippo靶基因的表达，可能促进了结直肠癌的发生发展，或可作为结直肠癌预后的潜在生物标志物。（@沈志勋）

复旦附属儿科医院：自闭症儿童的肠道菌群及谷氨酸代谢变化

mSystems[IF:5.75]

① 纳入92名自闭症谱系障碍（ASD）和42名年龄相当的健康儿童，发现ASD组的谷氨酸代谢产物和谷氨酸代谢相关的肠道菌群均有变化；② 在ASD组的儿童中，潜在的有害菌——肉毒杆菌和迟缓埃格特菌的丰度显著增加，而普通拟杆菌的丰度显著降低；③ ASD组儿童的肠道皮质醇水平显著降低，这也与肠道菌群谷氨酸代谢的改变相关；④ ASD组中2-酮-戊酰胺酸显著降低，该代谢产物可作为ASD的潜在生物标志物。

Alterations in Gut Glutamate Metabolism Associated with Changes in Gut Microbiota Composition in Children with Autism Spectrum Disorder
01-29, doi: 10.1128/mSystems.00321-18

【主编评语】来自复旦大学附属儿科医院团队在《mSystems》上发表一项研究，对比自闭症谱系障碍（ASD）儿童与健康儿童，发现ASD患儿的肠道菌群组成发生变化，并伴随着谷氨酸代谢的改变，谷氨酸代谢产物或可作为ASD的潜在生物标志物，而肠道菌群也可能在ASD的发病机制中起到重要作用。（@沈志勋）

JAMA子刊：趋化素浓度与大肠癌风险相关

JAMA Network Open[IF:N/A]

① 从欧洲EPIC-Potsdam大型队列研究中，随机纳入221例结直肠癌（CRC）和2329例对照（中位随访10.6年），分析初始外周血趋化素浓度与CRC风险的关联；② 趋化素浓度与CRC风险显著正相关，浓度最高四分位的CRC风险是最低四分位的1.81倍，这种关联在近端结肠癌中最强（HR=3.97）；③ 该关联性独立于已知结直肠癌风险因素（年龄、肥胖、生活方式、代谢因素、基线C反应蛋白水平）；④ 趋化素或是参与CRC发病的炎症因子，或是防治CRC的潜在靶点。

Association of Chemerin Plasma Concentration With Risk of Colorectal Cancer
03-22, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.0896

【主编评语】炎症在结直肠癌进程中可能有重要作用。趋化素（Chemerin）是最近发现的一种炎症生物标志物，被认为具有趋化、生脂和血管生成功能。《JAMA Network Open》近期发表研究指出，外周血中的趋化素浓度与结直肠癌风险显著正相关，该关联性独立于已知的结直肠癌风险因素。这些发现提示，血液趋化素或可作为特定结直肠癌筛查的标志物，甚至是参与结直肠癌发病的潜在炎症因子。未来需进一步确认趋化素与大肠癌的关联，并分析背后的生物学机制。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：小肠君，程黎庆，祁玉丽，张贺，沈志勋，Roxy，李丹宜

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