糖尿病研究进展新知小专题 | 热心肠日报

今天是第1307期日报。

Nature：2型糖尿病的整合生物学研究（综述）

Nature[IF:43.07]

① 瘦素-下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴通过调节白色脂肪组织（WAT）脂解，调节人进食和禁食间的血糖；② 肌糖原储存能力受损后，葡萄糖非氧化代谢和胰岛素敏感性降低，可在多年后发展成2型糖尿病；③ 营养过剩和WAT功能异常导致WAT脂解增加，促进肝脏脂肪生成和堆积及肝糖原生成；④ 胰岛素抵抗使骨骼肌和脂肪组织吸收葡萄糖能力降低；⑤ 胰岛素通过抑制WAT脂解间接抑制肝脏糖异生，巨噬细胞渗透和局部炎症促进WAT脂解和肝脏糖异生。

The integrative biology of type 2 diabetes
12-04, doi: 10.1038/s41586-019-1797-8

【主编评语】这是一篇关于2型糖尿病发病机理的综述，通过总结近期关于人体和动物的实验发现，空腹和餐后高血糖可能是由WAT脂解异常后通过二酸甘油酯（DAG）和新型蛋白激酶C（PKCε）途径影响肝脏糖原生成。作者最后提出和脂肪细胞功能异常、脂肪组织异常堆积和脂肪调控因子机制有待未来验证，也提出多组学研究在胰岛素信号研究中的应用前景。（@潇洒小姐陈）

Nature Reviews：二甲双胍在2型糖尿病中的葡萄糖调节机制（综述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 二甲双胍是2型糖尿病的一线药物，其多效性体现在可通过不同潜在机制作用于多种组织；② 二甲双胍可通过参与肝脏糖异生中AMP活化蛋白激酶的自主调节，抑制线粒体呼吸链复合物1，长期降低血糖；③ 二甲双胍直接或间接影响代谢器官中不同的常驻型免疫细胞，改善肥胖相关炎症和特定组织的胰岛素敏感性；④ 二甲双胍调节胆汁酸的再循环，促进分泌肠道胰高血糖素样肽1，降低血糖；⑤ 肠道菌群是二甲双胍作用机制的新靶点，且涉及其治疗作用和副作用。

Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus
08-22, doi: 10.1038/s41574-019-0242-2

【主编评语】作为使用超过60年的2型糖尿病明星药物，我们仍未完全了解二甲双胍的作用原理，而且仍存在患者对二甲双胍不耐受的情况。Nature Reviews Endocrinology的这篇文章介绍了目前几个可能的作用机制，如调节细胞能量代谢、肠道免疫细胞、肠道激素和肠道菌群等，为未来的糖尿病治疗新方案研发提供了方向。文章最后提到虽然二甲双胍对2型糖尿病有效，但对1型糖尿病的疗效微乎其微，有数据显示二甲双胍还对其它疾病如癌症、神经衰退疾病和结核杆菌感染可能有疗效，但仍处于研究早期。（@潇洒小姐陈）

Nature子刊：保护胰岛β细胞，改善2型糖尿病

Nature Medicine[IF:30.641]

① 2型糖尿病中，胰岛β细胞的数量和功能会逐渐丧失；② 在db/db糖尿病小鼠中长期过表达降脂蛋白（又称补体因子D），可预防胰岛萎缩，提高胰岛素水平，缓解高血糖；③ 降脂蛋白可促进生成补体成分C3a，二者均可降低磷酸酶Dusp26的表达，从而阻断β细胞的去分化和死亡，保护β细胞；④ Dusp26抑制药物可改善糖尿病小鼠的高血糖症状，并抑制人类胰岛细胞死亡；⑤ 在中年人中，较高的血液降脂蛋白水平与糖尿病风险的显著降低相关。

Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans
11-07, doi: 10.1038/s41591-019-0610-4

【主编评语】2型糖尿病的特点是胰岛素抵抗以及胰岛β细胞数量和功能的逐渐丧失，目前尚无有效疗法可防止β细胞丧失，一些促胰岛素分泌的干预方法，反而可能加速这一现象。脂肪因子降脂蛋白（Adipsin，又称补体因子D）可控制补体旁路，促进生成补体成分C3a，能促进β细胞分泌胰岛素。Nature Medicine近期的一项研究发现，降脂蛋白不同于其它胰岛素促泌剂，不仅不会消耗β细胞，反而对其有保护作用，并揭示了其中的分子机制。进一步研究表明，用药物抑制降脂蛋白和C3a下游的磷酸酶靶点，是保护胰岛细胞、改善2型糖尿病的潜在疗法。（@mildbreeze）

β细胞衰老是1型和2型糖尿病的一个共同原因

Trends in Molecular Medicine[IF:11.028]

① 近期Cell的两篇文章分别报道了β细胞衰老是1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）的共同原因；② T2D小鼠和患者的衰老β细胞（β-gal+）比例增高，与衰老相关的分泌组成（SASP）因子分泌增多，衰老标记物Cdkn2a表达增多；③ T1D小鼠和患者体内β-gal+数量增加且活性增强，SASP因子分泌增多，衰老标记物Cdkn1a表达增加；④ Senolytic药物可破坏衰老抗凋亡通路HIF-1α和BCL-2，抑制衰老标志物表达，降低SASP活性，是T1D及T2D潜在治疗策略。

β Cell Senescence as a Common Contributor to Type 1 and Type 2 Diabetes
08-15, doi: 10.1016/j.molmed.2019.07.009

【主编评语】1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）发病机理不同，前者是自身免疫导致直接杀死β细胞，后者是胰岛素抗性破坏β细胞的数量和功能。Trends in Molecular Medicine的这篇评论点评了今年两篇关于T1D和T2D的文章，因为两篇文章分别得出β细胞衰老是T1D和T2D的原因之一，且都讨论了相关药物Senolytic对T1D和T2D的有效性，但目前的结果大多是系统性结果，仍缺乏对Senolytic作用机理的准确了解。（@潇洒小姐陈）

Nature子刊：胰腺神经电刺激或可用于治疗1型糖尿病

Nature Biotechnology[IF:31.864]

① 在自发1型糖尿病（T1D）小鼠模型的胰腺神经中植入微电极；② 与假刺激的对照小鼠相比，胰腺神经电刺激（PNES）使T1D小鼠胰腺淋巴结中的T细胞及B细胞积累，脂多糖诱导的促炎因子表达减少，并抑制抗原交叉呈递；③ PNES的上述免疫调节作用均通过β肾上腺素受体介导，在胰腺引流淋巴结而非胰岛中进行；④ PNES抑制自身反应性T细胞的增殖及其从胰腺引流淋巴结向胰岛的迁移，并抑制自发T1D小鼠模型的疾病进展。

Pancreatic nerve electrostimulation inhibits recent-onset autoimmune diabetes
11-11, doi: 10.1038/s41587-019-0295-8

【主编评语】刺激迷走神经可通过调节免疫系统缓解自身免疫疾病。Nature Biotechnology上发表的一项最新研究，发现在1型糖尿病小鼠模型的胰腺神经中植入微电极并进行电刺激，可抑制自身免疫反应并缓解疾病的进展，为生物电子医学治疗自身免疫性糖尿病提供了理论依据。（@szx）

Nature子刊：肠道病毒感染与儿童胰岛自身免疫和1型糖尿病

Nature Medicine[IF:30.641]

① 纳入近500名胰岛自身免疫（IA）或1型糖尿病（T1D）患儿及其匹配对照，分析3月龄至疾病诊断期间的粪便病毒组；② 肠道病毒B（尤其是柯萨奇病毒B）的长期感染（而非多次短期感染），与发生IA密切相关，但与T1D无关；③ 6月龄前感染人腺病毒C（HAdV-C），与IA和T1D的风险降低有关；④ 多次/长期HAdV-F感染与IA风险增加有弱关联；⑤ CXADR（胰岛β细胞表面的柯萨奇和腺病毒受体）基因区域中rs6517774-G等位基因的携带者，发生IA的风险增加。

Prospective virome analyses in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes
12-02, doi: 10.1038/s41591-019-0667-0

【主编评语】破坏胰岛β细胞的自身免疫反应，可导致胰岛素分泌不足和1型糖尿病（T1D）。有研究显示，这种胰岛自身免疫的发生可能与病毒感染有关，比如某些能感染β细胞的肠道病毒。Nature Medicine近期发表了一项来自TEDDY队列的报告，对有T1D风险的儿童进行前瞻性分析，鉴定出与胰岛自身免疫和/或T1D风险相关的肠道病毒和参与抗病毒应答的遗传突变，为进一步设计实验来检验特定肠道病毒在胰岛自身免疫和T1D中的作用和机制，以及开发潜在的抗病毒预防方法，打下基础。（@mildbreeze）

轮状病毒会引发1型糖尿病吗？

PLoS Pathogens[IF:6.463]

① 澳大利亚引入轮状病毒（RV）疫苗后，0-4岁儿童1型糖尿病（T1D）的发病率降低15%，其他儿童研究也有类似结论；② RV可能通过模拟胰岛自身抗原IA-2或GAD65的表位，触发或加剧胰岛自身免疫，导致T1D；③ 动物模型证明RV可导致胰腺病变，如RV感染可导致断奶期小鼠胰腺细胞凋亡，损伤胰岛；④ 除易感基因遗传外，RV的感染时间也可能是儿童T1D概率上升的原因；⑤ RV疫苗或可成为首个儿童T1D的预防措施，但仍需生态学、队列研究和病例对照研究证实。

Does rotavirus turn on type 1 diabetes?
10-10, doi: 10.1371/journal.ppat.1007965

【主编评语】1型糖尿病（T1D）是一种多基因的自身免疫疾病，患者胰岛中用于分泌胰岛素的β细胞被环境调控因子摧毁。本文由轮状病毒（RV）疫苗降低澳大利亚儿童T1D发病率这一现象探究了RV在儿童T1D发病机制中起的作用，包括现有的分子研究、动物研究和流行病学研究的结果。期待未来RV疫苗给T1D易感儿童患者带来福音！（@潇洒小姐陈）

早饭前锻炼比早饭后锻炼更好

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism[IF:5.605]

① 研究纳入超重/肥胖的男性人群，分别采用急性随机交叉设计与慢性（6周）随机对照实验方法；② 急性实验中，相对于早饭后锻炼，早饭前锻炼可以增加I型和II型纤维的净肌内脂质利用；③ 慢性实验中，摄食碳水化合物前后进行锻炼，其对餐后血糖的影响不大；但摄食碳水化合物前锻炼，可以降低餐后胰岛素血症；④ 上述结果可以导致口服葡萄糖胰岛素敏感性增加，进而提高锻炼期间的脂质代谢；⑤ 餐前的规律锻炼也可以增强骨骼肌磷脂和GLUT4蛋白的重组。

Lipid metabolism links nutrient-exercise timing to insulin sensitivity in men classified as overweight or obese
10-19, doi: 10.1210/clinem/dgz104

【主编评语】本研究分别采用急性和慢性（训练法）两个方案，研究进食前后，人体内的血糖和脂质代谢情况。研究结果表明，进食前进行锻炼，由于体内胰岛素水平较低，机体倾向于调动脂质代谢。虽然餐前锻炼（6周）并没有明显的减肥效果，但可以增加机体对胰岛素的敏感性等，有利于机体健康。（@兵兵）

感谢本期日报的创作者：潇洒小姐陈，迟卉，爱的抉择，fang fang，兵兵

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