Nature年度回顾：今年肝癌研究有哪些重要进展？| 热心肠日报

今天是第1302期日报。

Nature Reviews：肝癌研究进展年度回顾（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 2019年，强大的单细胞分析以前所未有的水平应用于肝癌生物学，肝癌研究年度进展主要总结为以下三点；② 通过强大的单细胞分析发现了罕见的细胞亚群和复杂的细胞-细胞相互作用，这有助于解决肝脏生物学和肝癌的关键问题；③ 鉴定出血清甲胎蛋白水平可作为筛选对雷莫芦单抗治疗有反应患者的生物标志物，强调了患者分层对更好疗效的重要性；④ 肝癌特异性分子突变（如β-catenin）可帮助区分免疫治疗反应者和无反应者，为治疗开辟新途径。

Joining the dots for better liver cancer treatment
11-11, doi: 10.1038/s41575-019-0238-3

【主编评语】肝细胞癌（HCC）是世界范围内主要的恶性肿瘤之一，具有很高的死亡率。中晚期HCC患者的中位生存期约为2-3年。在过去的十年中，我们对HCC发展的认识有了非常大的进步，而晚期HCC的治疗也有了显著进展。来自香港大学的Irene Oi-Lin Ng与Lo-Kong Chan发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的综述回顾了2019年HCC研究取得的重要成就。这些激动人心的研究将进一步丰富我们对HCC的理解，并为我们战胜这一致命癌症的目标设定未来的关键方向。（@Lexi）

如何监测胰腺癌？听听国际胰腺癌筛查联盟的最新建议

Gut[IF:17.943]

① 肿瘤监测主要目标不变，即鉴别高等级发育异常前体病灶和T1N0M0期胰腺癌（PC）；② 对于有家族风险的个体，监测开始时间不早于50岁，或不早于最年轻的PC血亲年龄减10岁；③ ATM突变携带者被添加到建议监测的列表，建议对有PC血亲，并携带ATM、BRCA2和PALB2突变的个体进行监测；④ 建议无病变情况下进行年度监测，监测方法首选内窥镜超声和MRI/磁逆行胰胆管造影；⑤ 主要分歧包括是否及如何对遗传性胰腺炎患者进行监测，以及如何管理不确定病灶。

Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium
10-31, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319352

【主编评语】国际胰腺癌筛查联盟于2018年召开会议，更新了基于家族史或种系突变状态而导致胰腺癌风险增加的个体（高危个体）管理的共识建议。该会议采用了改进的德尔菲方法，使多学科小组专家就共同声明进行表决，以达成协商一致意见。如果≥75%同意或不同意，则视为达成一致意见。该会议就55项声明达成协商一致意见。建议对选定的高危个人进行胰腺监测，以便发现早期胰腺癌及其高等级前体，但应选择在具有多学科团队的研究背景、且拥有相应专家的中心进行。在有更多证据支持这些建议之前，需要对胰腺监测的益处、风险和成本进行进一步评估。（@Lexi）

国内团队：家族性腺瘤性息肉病如何产生癌变？

Gut[IF:17.943]

① 家族性腺瘤性息肉病（FAP）是在结肠、直肠的不同发育阶段发展出成百上千的腺瘤，不加治疗将发展为腺癌；② 对6例FAP、1例MUTYH相关息肉病患者的配对正常组织、不同时期的多区域腺瘤和癌组织进行全外显子组、全基因组和单细胞测序；③ 同一FAP患者的邻近病变或源于同一癌启动细胞；④ 三羧酸循环途径在腺瘤中被强烈抑制，在腺癌中稍有缓解；⑤ 与散发性结直肠癌患者正常结肠上皮细胞相比，FAP患者正常结肠上皮细胞已发生代谢重编程。

Genomic and transcriptomic profiling of carcinogenesis in patients with familial adenomatous polyposis
11-19, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319438

【主编评语】家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种常染色体显性遗传综合征，FAP患者在结肠和直肠会发生数百至数千个腺瘤，若不加治疗将不可避免地发展为腺癌。FAP主要由腺瘤性息肉病基因（APC）遗传突变引起。APC是一种调节细胞粘附和迁移、维持基因组稳定和凋亡的抑癌基因。其最重要的作用是通过介导WNT信号通路的关键成分CTNNB1的降解来负调控WNT信号通路。约85%的非FAP散发性结直肠癌（CRCs）具有体细胞APC突变。从散发性CRC中只能收集一个病灶，与之不同的是，在FAP进化的不同阶段均可收集到病灶。因此，FAP可作为追踪结直肠癌变的一个理想模型。来自北京基因组学高级创新中心、北京大学第三医院的汤富酬及付卫研究团队在Gut杂志发表一项最新研究，利用全外显子组、全基因组和单细胞测序等方法研究癌前腺瘤向癌的遗传改变和转录组的转变。结果显示，先前报道的癌变模型中描述的过程也发生在FAP患者中，并可促进FAP患者相邻病灶形成，且碳水化合物代谢的重编程已经发生在癌前腺瘤阶段。该研究提供了在致癌启动和进展中（尤其从腺瘤到癌的过渡中）的一个准确的基因组和转录组景观。（@Lexi）

天津总医院：丁酸梭菌调控菌群并抑制肠道肿瘤形成

Cancer Letters[IF:6.508]

① 在结直肠癌小鼠模型（Apc min/+小鼠）中，丁酸梭菌可抑制高脂饮食诱导的肠道肿瘤形成；② 在不同的结直肠癌细胞系中，丁酸梭菌可抑制细胞增殖，并加速细胞凋亡；③ 机制上，丁酸梭菌可抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，并通过激活GPR43发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用；④ 丁酸梭菌可改变小鼠肠道菌群组成，富集瘤胃球菌科和真杆菌属等产丁酸菌，减少致病菌及胆汁酸生物转化菌，降低粪便次级胆汁酸含量，增加粪便短链脂肪酸水平。

Clostridium butyricum, a butyrate-producing probiotic, inhibits intestinal tumor development through modulating Wnt signaling and gut microbiota
11-14, doi: 10.1016/j.canlet.2019.11.019

【主编评语】结直肠癌患者中可观察到产丁酸菌的减少。来自天津医科大学天津总医院的曹海龙及王邦茂团队在Cancer Letters上发表的一项最新研究，发现丁酸梭菌可通过调节肠道菌群组成、作用于GPR43、抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路、改变菌群代谢产物等方式，抑制结直肠癌小鼠模型的肠道肿瘤形成。（@szx）

癌相关成纤维细胞中STAT3的活化促进结直肠癌发展

Gut[IF:17.943]

① 收集375名结直肠癌患者的结肠组织，发现癌相关成纤维细胞（CAF）中磷酸化STAT3（pSTAT3）的表达与结肠癌患者的生存成负相关；② 小鼠结直肠癌模型中，CAF中的STAT3被激活，分离出的CAF可在体外被IL-6或IL-11激活；③ 成纤维细胞中STAT3的持续性活化可促进小鼠结肠肿瘤发生，而STAT3的失活可抑制结肠肿瘤的发展；④ STAT3的激活调控血管生成相关基因的转录，而阻断持续性STAT3激活的成纤维细胞中的促血管生成信号可显著抑制结肠肿瘤。

STAT3 activation through IL-6/IL-11 in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal tumour development and correlates with poor prognosis
11-04, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319200

【主编评语】癌相关成纤维细胞（CAF）影响肿瘤微环境和肿瘤生长，但其对结直肠癌发展的影响尚未明确。来自Gut上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌患者中，CAF中的STAT3活化水平与患者的生存呈负相关。而在结直肠癌小鼠模型中，成纤维细胞中STAT3的持续性活化可通过促进血管生成而促进结肠肿瘤发生。该研究结果提示，抑制CAF中的STAT3信号通路活化或可作为结直肠癌的治疗手段。（@szx）

Science子刊：VEGF-A驱动大肠癌肿瘤浸润T细胞耗竭

Science Immunology[IF:10.551]

① 相比于微卫星不稳定性（MSI）结直肠癌（CRC），来自微卫星稳定（MSS）CRC的肿瘤浸润CD8+T细胞耗竭程度更高；② 相比MSI CRC，MSS CRC中血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的表达水平更高，③ VEGF-A可上调CD8+T细胞免疫检查点抑制受体（包括PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT等）表达；④ 在MSS CRC中，VEGF-A可诱导TOX介导的T细胞耗竭相关转录程序；⑤ 在不同的体内外实验模型中，PD-1和VEGF-A联合阻断均可重建MSS CRC中T细胞的抗肿瘤功能。

VEGF-A drives TOX-dependent T cell exhaustion in anti–PD-1–resistant microsatellite stable colorectal cancers
11-08, doi: 10.1126/sciimmunol.aay0555

【主编评语】尽管免疫检查点阻断疗法已在癌症治疗中显示出临床疗效，但在多种癌症环境中，这一策略的利用很大程度上受到耐药性的阻碍。微卫星稳定（MSS）结直肠癌（CRC）是一类典型的抵抗PD-1阻断的癌种，而阐明MSS CRC中免疫检查点阻断的潜在耐药机制应是改善患者预后的重要目标。最新发表在Science Immunology的一项研究发现，受血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的驱动，MSS CRC中肿瘤浸润T淋巴细胞严重耗竭。其机制在于VEGF-A诱导T细胞转录因子TOX的表达，从而驱动T细胞耗竭特异性转录程序。该研究还发现PD-1和VEGF-A联合阻断均可重建MSS CRC中T细胞的抗肿瘤功能，这为抵抗阻断PD-1治疗的MSS CRC临床治疗提供有潜力的理论依据。（@Lexi）

何为锯齿状结直肠癌？（综述）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 有相当比例的结直肠癌（CRCs）是通过一种被称为“锯齿状”通路的替代机制形成的；② 转录组学方法表明，锯齿状前体病变不仅导致BRAF-突变型/ CpG岛启动子区域高甲基化（CIMP-H）/高微卫星不稳性（MSI-H） CRC，还导致间充质激活和免疫抑制预后不良的CRC亚型；③ 两种非典型PKCs同时缺失可独立驱动锯齿状CRC，不依赖BRAF和KRAS突变；④ 基因工程小鼠模型精确概括每一种锯齿状CRCs亚型，为研究其病因、开发新疗法提供思路。

Serrated Colorectal Cancer: The Road Less Travelled?
10-28, doi: 10.1016/j.trecan.2019.09.004

【主编评语】通过传统的腺瘤-癌顺序研究结直肠癌（CRC）起源，对研究控制其发生、发展的分子机制提供了思路。而目前对另一种与之相关的“锯齿状”途径知之甚少，该途径与BRAF突变和微卫星不稳定性相关。最近用来分类人CRC的转录组学方法表明，间充质和/或结缔组织特征与免疫抑制微环境相结合很大程度上决定了CRC的最坏预后。重要的是，这些侵袭性的CRCs具有锯齿状肿瘤的特征，表明通过这一替代途径的肿瘤起源决定了CRC的侵袭性。最新发表于Trends in Cancer的综述回顾了最近关于锯齿状癌变如何导致最差预后的CRC亚型的证据。（@Lexi）

Lancet子刊：全球结直肠癌负担及其危险因素

The Lancet Gastroenterology and Hepatology[IF:N/A]

① 2017年全球180万例结直肠癌（CRC），发病率为23.2例/10万人/年，1990-2017年增长9.5%；② 2017年89.6万人死于CRC，死亡率为11.5例/10万人/年，27年下降13.5%；③ 2017年CRC致残调整生命年（DALYs）1900万人，致残率为235.7例/10万人/年，27年下降14.5%；④ 2017年斯洛伐克、荷兰和新西兰的发病率最高，格陵兰岛、匈牙利和斯洛伐克的死亡率最高；⑤ 发病率和死亡率：≥95岁最高，80-84岁男性高于女性；⑥ 低钙、低奶饮食及饮酒对DALYs贡献最大。

The global, regional, and national burden of colorectal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017
10-21, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30345-0

【主编评语】在全球性对抗结直肠癌的过程中，为帮助决策者合理有效地分配资源，需进一步了解该疾病的影响及其负担趋势，因此需要更多关于全球、区域和国家水平趋势变化的数据。最新发表在The Lancet Gastroenterology and Hepatology的一项研究，提供了1990年至2017年间195个国家和地区结直肠癌发病率、死亡率和致残率的现状报告。该报告表明，结直肠癌的负担在全球范围内存在显著差异。虽然全球结直肠癌的整体年龄标准化死亡率一直在下降，但在大多数国家，日益增加的年龄标准化发病率对全世界的公共卫生构成了重大挑战。这项研究结果或有助于决策者采取具有成本效益的干预措施，减少接触可改变的危险因素，尤其是在发病率高或负担增加的国家。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，爱的抉择，大月半，祁玉丽，徐笑

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