益生菌小专题：转化应用中的奇思妙想 | 热心肠日报

今天是第1314期日报。

国内团队：巧用益生菌芽孢，改进癌症治疗的口服药物递送

Advanced Materials[IF:25.809]

① 用脱氧胆酸（DA）修饰凝结芽孢杆菌芽孢表面，并装载癌症药物阿霉素DOX和索拉非尼SOR；② 这种改造过的益生菌芽孢，可有效保护药物口服后通过恶劣的胃部环境；③ 抵达肠道后，芽孢的萌发使得连接DA的疏水蛋白外壳分解脱落，在肠腔内自组装成携带药物的纳米颗粒；④ DA的存在使纳米颗粒可通过胆汁酸途径有效地穿过肠上皮，增加药物吸收和血液浓度；⑤ 这种基于益生菌芽孢的口服药物自发纳米颗粒生成器，可有效抑制小鼠模型的肿瘤生长。

A Probiotic Spore‐Based Oral Autonomous Nanoparticles Generator for Cancer Therapy
09-06, doi: 10.1002/adma.201903793

【主编评语】基于益生菌的药物递送策略，是近年研究的一个热点方向。来自郑州市新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心团队的研究，近期在Advanced Materials发表。该研究基于凝结芽孢杆菌的芽孢，巧妙的构建了一种口服癌症药物递送系统，当改造后的芽孢抵达肠道萌发时，能在肠腔内进行药物纳米颗粒的自组装，可增加药物吸收，提高在动物模型中的抗癌疗效。这些发现为癌症治疗策略带来新启示。（@mildbreeze）

Nature子刊：用工程益生菌促进结肠炎的粘膜愈合

Nature Communications[IF:11.878]

① 对大肠杆菌Nissle 1917（EcN）菌株进行遗传改造，使其菌毛蛋白CsgA与三叶因子TFF（能促进肠屏障功能和上皮修复的细胞因子）融合表达；② 在体外和动物试验中证实，这些融合蛋白可被分泌到细菌外，自组装形成菌毛纤维基质，且这种EcN工程菌没有致病性；③ 小鼠模型中，从用DSS诱导结肠炎前持续施用EcN工程菌（经直肠），可减少结肠的炎症和Th17应答；④ 这种保护作用与粘膜屏障功能增强，以及结肠组织中的炎症性细胞因子和酶的表达减少有关。

Engineered E. coli Nissle 1917 for the delivery of matrix-tethered therapeutic domains to the gut
12-06, doi: 10.1038/s41467-019-13336-6

【主编评语】粘膜愈合对于炎症性肠病和溃疡等疾病的恢复有重要作用，目前大部分药物治疗都以抗炎为主，缺乏旨在促进粘膜愈合的疗法。Nature Communications近期发表的一项研究，对大肠杆菌益生菌进行遗传改造，使其能生成具有促进粘膜修复的融合蛋白菌毛基质，并在小鼠模型中表明这种工程菌可改善结肠炎。这种工程益生菌的思路值得专业人士参考。（@mildbreeze）

口腔益生菌食品的制备（综述）

Critical Reviews in Food Science and Nutrition[IF:6.704]

① 唾液链球菌是一种口腔有益菌，除此之外，关于口腔益生菌的相关研究很少；② 食品是向机体输送益生菌的一种常用形式，新型口腔益生菌食品的开发一方面需要考虑生产和货架期期间菌群的存活率，另一方面需要考虑菌群随食物成分的分配以及在口腔表皮的粘附；③ 同时，菌群成分又与食物成分相互影响，以酸奶、奶酪等奶制品为典型，受体系内的物化交互反应以及粘附现象驱动；④ 制备口腔益生菌食品需要研究单个食品成分、分子与益生菌的相互作用。

Bacterial survival and adhesion for formulating new oral probiotic foods
09-26, doi: 10.1080/10408398.2019.1669528

【主编评语】传统的益生菌研究主要聚焦在双歧杆菌属和乳酸杆菌属对于肠道的有益作用，关于口腔益生菌的研究很少。这主要是由于口腔益生菌食品的制备需要考虑的因素很多，目前还并未研究清楚。该综述着眼于口腔益生菌食品制备所涉及的一些问题。一方面关于食品中益生菌的存活情况，包括食品本身的一些参数（比如pH、水分活度、氧含量等）以及外在因素（如温度、包装等）的影响；另一方面，由于食品组分的限制，益生菌在食品中的分布情况以及其进入口腔后的粘附情况也是非常重要的一个考虑因素。最后，菌群成分与食品成分的具体相互作用目前也不得而知。研究单个食品成分、分子与益生菌的相互作用或许可以为口腔益生菌食品的开发提供一些可能。（@兵兵）

BB-12或可帮助治疗婴儿肠绞痛

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.731]

① 80名婴儿随机分两组，分别接受动物双歧杆菌亚种乳酸菌BB-12(1 × 109 CFU/天)和安慰剂干预，共计28天；② 14天后，BB-12组（80%婴儿）每日平均哭泣时间减少了50%以上，明显高于安慰剂组（32.5%婴儿），且停止治疗后无复发；③ BB-12组的哭泣频率、排便频率改善效果更强，两组的粪便性状相似；④ BB‐12组中双歧杆菌丰度、丁酸盐、HBD‐2、LL‐37、sIgA水平增加与粪便钙卫蛋白水平降低相关；⑤ 其中双歧杆菌丰度增加与哭泣时间减少显著相关。

The therapeutic efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB‐12® in infant colic: A randomised, double blind, placebo‐controlled trial
12-03, doi: 10.1111/apt.15561

【主编评语】婴幼儿肠绞痛是一种功能性胃肠道疾病，发病机制尚不明确。肠道菌群失调可能导致肠绞痛的发生。Alimentary Pharmacology and Therapeutics的一项随机双盲实验，招募了80名婴儿，均分成两组，分别接受BB-12(1 × 109 CFU/天)和安慰剂干预80天，对婴儿平均哭泣时间、哭泣频率、排便频率、肠道菌群结构、丁酸盐、sIgA等指标进行了分析，发现BB‐12或可通过免疫和非免疫机制及调节肠道菌群结构和功能，控制婴儿肠绞痛。（@nana）

副干酪乳杆菌D3-5及其胞壁成分，或能改善衰老相关的肠道渗漏和炎症

GEROSCIENCE[IF:6.444]

① 源自人体的副干酪乳杆菌D3-5株（D3-5），即使是死菌，也能延长线虫的寿命；② 用热灭活的D3-5喂养老年小鼠，可以预防高脂饮食引起的代谢紊乱，减少肠道渗漏和炎症，改善生理和认知功能；③ 喂养D3-5使老年小鼠肠道内的黏蛋白（Muc2）生成增多，降解黏蛋白的AKK菌的丰度也相应增加；④ D3-5的胞壁成分脂磷壁酸（LTA），可通过调节TLR-2/p38 MAPK/NF-kB途径，促进杯状细胞表达Muc2，从而减少与老化相关的肠漏和炎症。

Lipoteichoic acid from the cell wall of a heat killed Lactobacillus paracasei D3-5 ameliorates aging-related leaky gut, inflammation and improves physical and cognitive functions: from C. elegans to mice
12-08, doi: 10.1007/s11357-019-00137-4

【主编评语】衰老个体的健康状况恶化，与肠道屏障功能减弱和炎症增加有关。GeroScience近期发表的一项研究，用线虫和小鼠试验表明，源自人体的副干酪乳杆菌D3-5，可通过其胞壁成分脂磷壁酸，促进肠道黏蛋白生成，从而减少衰老相关的肠道渗漏和炎症，促进健康老化。（@mildbreeze）

定制益生菌可代替抗生素调节家禽菌群

mBio[IF:6.747]

① 挑选约氏乳杆菌（UMNLAv12）、鸟乳杆菌亚种（UMNLAv12和UMNLAv13）和梭菌属细菌（人源C.bartlettii）组成火鸡定制益生菌补充剂；② 火鸡生命前2周，回肠和盲肠菌群结构明显改变；③ 低剂量抗生素和火鸡定制益生菌补充剂，引起相似的菌群结构变化，并伴随有真菌群落和宿主基因表达变化，及宿主性能指标增强；④ 以上结果得到验证，并确定了定制益生菌补充剂与益生元组合的附加效应；⑤ 定制益生菌补充剂可优化家禽菌群，类似方法或可用于人类。

Antibiotics and Host-Tailored Probiotics Similarly Modulate Effects on the Developing Avian Microbiome, Mycobiome, and Host Gene Expression
10-15, doi: 10.1128/mBio.02171-19

【主编评语】mBio最近的一项研究发现，精心挑选的针对宿主的定制益生菌混合补充剂，要比非定制益生菌混合补充剂能更有效的调节商业火鸡菌群，改善火鸡品质，并且这种作用类似于低剂量抗生素。暗示利用定制益生菌干预的方法或可替代低剂量抗生素，调节禽类宿主性能及菌群结构。（@nana）

粪肠球菌2001缓解DSS诱导的小鼠结肠炎及抑郁样行为

Journal of Neuroinflammation[IF:5.7]

① DSS诱导小鼠出现IBD样病理变化和抑郁样行为，肠道菌群中的乳杆菌属与重度抑郁症相关；② 同时伴随着小鼠直肠和海马体中TNF-α和IL-6的表达增高，海马体中caspase-3活化，海马体神经发生减少；③ 应用粪肠球菌2001（EF-2001）处理20天后，可改善小鼠的IBD样病理变化和抑郁样行为；④ 另外，EF-2001处理可增强小胶质细胞中的NFκB p65及海马体中XIAP的表达。

Effect of Enterococcus faecalis 2001 on colitis and depressive-like behavior in dextran sulfate sodium-treated mice: involvement of the brain–gut axis
10-31, doi: 10.1186/s12974-019-1580-7

【主编评语】Journal of Neuroinflammation上发表的一项最新研究，发现DSS诱导的结肠炎小鼠模型可表现出抑郁样行为，使用粪肠球菌2001处理，可抑制小鼠肠道及海马体中的炎症反应，并缓解结肠炎及抑郁样行为。（@szx）

Lancet子刊：请关注粪便捐赠者相关伦理

The Lancet Infectious Diseases[IF:27.516]

① 粪菌移植结果的不确定性，给捐赠者带来心理困扰，需建立知情同意指南；② 微生物组能传递个人敏感信息，如旅行史和性行为等，并与人体健康相关，应维护捐赠者隐私；③ 粪便捐赠要求捐赠者各行为表现良好，限制了捐赠者独立自主权；④ 对是否告知捐赠者微生物组与疾病风险间的关联，应当设定标准，并使其认识到微生物组具有可操作性；⑤ 各地粪便捐赠经济补偿存在差异，需确定合适的补偿水平；⑥ 突出捐赠的自愿原则，避免捐赠者的道德义务感。

Ethical implications of recruiting universal stool donors for faecal microbiota transplantation
11-26, doi: 10.1016/S1473-3099(19)30569-9

【主编评语】许多粪便银行选择招募通用粪便捐赠者，鼓励他们在较长时间内频繁捐赠，其粪便用于治疗多名患者。然而，招募通用粪便捐赠者的过程中，会出现各种伦理问题，需要解决这些问题以减轻对捐赠者的伤害。The Lancet Infectious Diseases最近发表的个人观点中，从六个领域描述了普遍存在的有关捐赠者的伦理问题，包括提供给捐赠者的知情同意内容、捐赠者隐私、对捐赠者独立自主权的限制、捐赠者微生物组信息的管理、经济补偿捐赠者带来的影响及避免捐赠者产生道德责任感，同时，对以上几个问题，作者还提出了相应的建议，力图促进建立更多以捐赠者为中心的粪便银行。推荐阅读！（@nana）

感谢本期日报的创作者：EADGBE，mildbreeze，兵兵，王文东，梁婷，祁玉丽，nana

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