促肠癌的菌群，悄悄修改宿主的表观遗传 | 热心肠日报

今天是第1309期日报。

大肠癌相关菌群，如何影响宿主表观遗传促肿瘤？

PNAS[IF:9.58]

① 将结直肠癌患者的菌群移植给无菌小鼠，增加小鼠结肠粘膜中高甲基化基因的数量；② 并增加异常隐窝病灶、改变菌群组成、增加炎症水平、促进上皮细胞增殖、引发DNA突变；③ 相比于正常组织，结直肠肿瘤组织中的多个基因启动子区域高甲基化；④ 初步研究（n=266）显示，血液中Wif1、PENK、NPY等基因甲基化水平与结直肠癌患者的菌群失调密切相关；⑤ 验证性研究（n=1000）显示，结直肠癌患者中上述基因的累积甲基化指数（CMI）显著高于对照组。

Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epigenetic signatures
11-11, doi: 10.1073/pnas.1912129116

【主编评语】来自PNAS上发表的一项研究，将结直肠癌患者的菌群移植给无菌小鼠后，可显著增加结肠中高甲基化基因的数量，并诱发癌前病变特征，而结直肠癌患者的肿瘤组织中也可观察到部分基因启动子区域的高甲基化。进一步研究显示，特定基因的甲基化水平与结直肠癌患者的菌群失调相关，而结直肠癌患者的基因甲基化水平显著高于健康人，提示结直肠癌相关的菌群失调或可通过调控关键基因的甲基化修饰，以促进结直肠癌发生。（@szx）

抗菌剂三氯卡班改变肠道菌群，恶化小鼠结肠炎和肿瘤

Gut Microbes[IF:7.823]

① DSS诱导小鼠结肠炎模型及IL-10敲除小鼠结肠炎模型中，低剂量的三氯卡班暴露可恶化结肠炎；② 另外，低剂量的三氯卡班暴露可恶化AOM/DSS诱导的小鼠结肠肿瘤形成；③ 三氯卡班暴露降低了小鼠肠道菌群的多样性，并改变了菌群组成，增加变形菌门（与IBD发病机制相关）丰度而降低双歧杆菌属（具有抗炎作用）丰度；④ 在抗生素处理后的小鼠中，三氯卡班暴露无法促进DSS诱导的结肠炎，提示菌群介导了三氯卡班对结肠炎的恶化作用。

Triclocarban exposure exaggerates colitis and colon tumorigenesis: roles of gut microbiota involved
11-24, doi: 10.1080/19490976.2019.1690364

【主编评语】三氯卡班是一种被广泛使用的抗菌剂。美国马萨诸塞大学华人学者Guodong Zhang和Hang Xiao与团队，近期在Gut Microbes上发表一项最新研究，发现低剂量的三氯卡班暴露，可通过改变小鼠的肠道菌群组成，恶化结肠炎及结肠肿瘤发生。（@szx）

肠道菌群如何影响放射性肠病？

Clinical Cancer Research[IF:8.911]

① 盆腔癌患者在放疗过程中引发的放射性肠病，肠道微生物很可能参与其中；② 患者肠道菌群的多样性（chao）随着放疗的进行逐渐降低，而多样性的降低也与晚期放射性肠病在一定程度上成正相关；③ 放射性肠病患者体内Roseburia、Clostridium IV、粪杆菌属丰度显著性升高；④ 放射性肠病患者直肠中用于调节肠道菌群与自稳态的细胞因子降低（如IL7、IL12/IL23p40、IL15、IL16等）；⑤ IL15与Roseburia和丙酸菌属的丰度呈负相关。

Microbiota- and Radiotherapy-Induced Gastrointestinal Side-Effects (MARS) Study: A Large Pilot Study of the Microbiome in Acute and Late-Radiation Enteropathy
07-25, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0960

【主编评语】放射性治疗是盆腔癌治疗中很重要的手段，但放疗过程中常引发放射性肠病（RE），包括急性或慢性胃肠道副作用。而胃肠道毒性的风险限制了可提供的辐射剂量。RE可被定义为一个进行性的、缺血的、前纤维化的过程，发生在腹部或盆腔照射后，由病理生理过程驱动，而肠道微生物很可能参与其中。然而，已发表的研究集中于急性RE，而晚期RE通常是剂量限制的，并且通常使用具有局限性的动物模型。最新发表在Clinical Cancer Research杂志的一项研究，从三个互补的患者队列中收集粪便样本，共同评价RE的全谱。该研究发现患者肠道菌群多样性随放疗进行而降低，且与晚期RE成正相关。该研究报告了迄今为止关于微生物群与急性/晚期RE关系的最大的临床研究。改变的微生物群与早期和晚期RE相关，对辐射引起的副作用的风险评估、预防和治疗具有临床意义。（@Lexi）

中山六院团队：ILF3增强丝氨酸合成以促进大肠癌发展

Cell Research[IF:17.848]

① 丝氨酸-甘氨酸-单碳（SGOC）通路相关基因在肿瘤中表达失调；② 在原发性结直肠癌患者中，白介素增强子结合因子（ILF3）过表达，且与患者的较差预后相关；③ ILF3通过直接调节SGOC基因mRNA的稳定性，以增加SGOC基因的表达并促进肿瘤生长；④ EGF–MEK–ERK通路介导了ILF3的磷酸化，抑制了E3连接酶SPOP介导的ILF3的泛素化及降解；⑤ 在结直肠癌PDX小鼠模型中，SGOC抑制剂及西妥昔单抗（靶向EGFR）的联用可抑制肿瘤生长。

ILF3 is a substrate of SPOP for regulating serine biosynthesis in colorectal cancer
11-26, doi: 10.1038/s41422-019-0257-1

【主编评语】来自中山大学附属第六医院的李孟鸿与方乐堃团队在Cell Research上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌患者中，白介素增强子结合因子（ILF3）过表达且与较差的预后相关，机制上，ILF3通过促进丝氨酸-甘氨酸-单碳（SGOC）通路相关基因的表达促进肿瘤生长，而联用SGOC抑制剂及EGFR单抗，可抑制结直肠癌PDX小鼠模型中的肿瘤生长。（@szx）

APC缺陷的肠细胞癌变，IL-22扮演什么角色

PLoS Biology[IF:8.386]

① 在野生型小鼠的小肠上皮类器官中，IL-22可显著诱导细胞的抗菌防御及应激应答通路；② 在APC min/min细胞中，IL-22可活化STAT3信号通路，但无法诱导STAT3的靶基因表达；③ APC min/min细胞的IL-22受体表达减少，因而对IL-22产生耐受性，而STAT3抑制剂（尤其是组蛋白去乙酰化酶）的表达增加；④ IL-22可增加DNA损伤及基因组不稳定性，以促进Apc min/+细胞向Apc min/min细胞的转变而驱动肿瘤形成。

Loss of adenomatous polyposis coli function renders intestinal epithelial cells resistant to the cytokine IL-22
11-26, doi: 10.1371/journal.pbio.3000540

【主编评语】IL-22是一种关键的免疫防御细胞因子，在维持肠道稳态、促进愈伤及组织再生中发挥重要作用，也可能支持结直肠肿瘤的生长。Apc基因突变是家族性结直肠癌的诱发因素之一，而IL-22在APC介导的肿瘤发生中发挥的作用尚未明确。PLoS Biology上发表的一项最新研究，发现在APC功能缺失的小肠上皮细胞中，IL-22受体表达降低且组蛋白去乙酰化酶表达增加，因而对IL-22的刺激具有耐受性。（@szx）

循环肿瘤DNA预测食管癌进展

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入45位食管癌患者和40位健康对照，对其放化疗前后样本进行测序分析；② 治疗前，循环肿瘤DNA（ctDNA）占总游离DNA百分比中位数为0.07%；③ 治疗后，ctDNA含量和肿瘤进展、远端转移形成、更短无疾病进展期相关；④ 放化疗后肿瘤进展患者血浆中检测到新突变的比例高于无进展患者；⑤ 放化疗后预测肿瘤进展，ctDNA比X射线检测平均早2.8个月；⑥ 未经手术的放化疗患者，ctDNA和代谢成像预测肿瘤进展准确率分别为71%和57%，联合分析准确率为100%。

Circulating tumor DNA analysis for detection of minimal residual disease after chemoradiotherapy for localized esophageal cancer
11-08, doi: 10.1053/j.gastro.2019.10.039

【主编评语】新辅助放化疗（CRT）加手术是治疗局限性食管癌（ESCA）的标准方法，与单纯食管癌切除术相比，CRT能提高总生存率。但是，接受CRT和手术治疗的患者中有相当一部分最终会进展；此外，对于那些对CRT有良好前期反应的ESCA患者，手术可能不会提供额外的生存益处，说明可能需要一种更为积极的监测方法。传统的临床评估和成像技术，如内窥镜、内窥镜超声、计算机断层扫描和磁共振成像，尚不足以独立衡量患者对CRT的反应。分析治疗后的循环肿瘤DNA（ctDNA）可在多个癌种中检测微小残留疾病（MRD），对局限性鳞状ESCA患者的初步研究表明，对ctDNA或总的无细胞DNA分析是可行的。发表在Gastroenterology的一项最新研究，纳入45位食管癌患者和40位健康对照，收集和分析放化疗前后血清循环DNA、白细胞DNA、食道、胃、十二指肠镜检查期间收集的食管肿瘤活检固定样本，表明ctDNA可用来鉴定肿瘤进展风险最高的患者，具有临床参考价值。（@Lexi）

非恶性结直肠息肉发病率和术后死亡率预测因素

American Journal of Gastroenterology[IF:10.241]

① 美国非恶性结直肠息肉开腹手术率升高，分析全美十年26万余例住院患者数据，确定术后死亡率和并发症发生率预测因素；② 总院内术后死亡率为0.8%，总术后不良事件发生率为25.3%，开腹手术死亡风险高于腹腔镜手术（1.1% vs 0.4%）；③ 术后死亡率与开腹手术、老年、男性、黑色人种、医疗补助及并发症等有关；④ 发生术后不良事件患者的平均住院时间和费用均大大增加；⑤ 临床医生应综合考虑，选择更安全和更具成本效益的治疗方式。

Morbidity and Mortality After Surgery for Nonmalignant Colorectal Polyps - A 10-Year Nationwide Analysis
11-01, doi: 10.14309/ajg.0000000000000407

【主编评语】在美国，每年进行600多万次结肠镜检查，通过内镜下息肉切除术发现并切除结直肠息肉与降低结直肠癌（CRC）发病率和相关死亡的长期风险相关。与手术相比，内镜下切除复杂的结直肠息肉具有较低的并发症发生率。对全国住院病人样本（NIS）的分析表明，2000年至2014年间，该适应症的手术发生率显著增加，从每10万成年人中有5.9例增至9.4例。相比之下，同期恶性结直肠癌的手术率有所下降，每10万成人中有31.5-24.7例手术，而结肠镜检查的筛查率保持稳定。为了帮助临床医生和患者做出明智的治疗选择，近期发表在American Journal of Gastroenterology杂志的一项研究，旨在确定一个更精确的、具有全国代表性的非恶性结直肠息肉术后死亡率和发病率的平均估计数，并确定与不良预后相关的因素。该研究表明非恶性结直肠息肉的手术与近1%的死亡率和常见发病率相关。这些发现应为临床医生和患者提供风险vs收益的讨论，虽然不能排除患者选择的混杂，但与手术相关的风险支持考虑内镜切除作为一种潜在的低侵入性治疗选择。（@Lexi）

美国肛门鳞状细胞癌发病率和死亡率最新趋势

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 肛门鳞状细胞癌（SCCA）发病率和死亡率每年分别增加2.7%和3.1%， 且在50岁及以上年龄组明显增加；② 远端转移期SCCA发生率增加了两倍，其两性年平均变化百分比（AAPC）分别为8.6%（男）和7.5%（女）；③ 两性原位病灶期AAPC分别为1.3%（男）和2.3%（女）；④ 1986年前后出生的黑人男性患SCCA风险比1946年前后出生的黑人男性高5倍，出生于1960年前后的白人男女患癌风险均加倍；⑤ 基于发生率的死亡率年增长1.9%，并在60-69岁年龄组上升至4.9%。

Recent trends in squamous cell carcinoma of the anus incidence and mortality in the United States, 2001-2015
11-19, doi: 10.1093/jnci/djz219

【主编评语】在美国，肛门鳞状细胞癌(SCCA)的发病率逐年上升。对诊断阶段发病率趋势、年龄特异性、出生队列模式以及死亡率趋势的研究可以为发病率的真正增长提供证据，并为这种增长提供病因学线索。最新发表于Journal of the National Cancer Institute的一项研究，分析了美国癌症统计数据库，调查了SCCA发病率（2001-2015）和死亡率（2001-2016）的趋势。使用连接点回归计算年平均百分比变化（AAPC）。采用发病率比（IRRs）和年龄-时期-队列模型评估5岁年龄组和出生队列的发病率模式。该研究认为，SCCA发病率的上升，特别是晚期疾病以及死亡率的类似上升，表明SCCA发病率的真正增加。因此，目前亟需开展进一步的研究和改进预防工作，以减轻日益加重的疾病负担。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：爱的抉择，szx，Sophia，fang fang，楂小夭

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