Science封面重磅：全面揭示肿瘤里的细菌 | 热心肠日报

今天是第1474期日报。

Science重磅：全面揭示肿瘤菌群

Science[IF:41.037]

① 分析1526个肿瘤及其邻近正常组织的肿瘤微生物组，包括7种癌症类型（乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑瘤）；② 每种肿瘤都有不同的菌群组成，其中乳腺癌菌群的丰富度和多样性最高；③ 瘤内细菌具有代谢活性，大部分位于细胞内，在癌细胞和免疫细胞中都存在，癌细胞中的细菌可能缺乏细胞壁；④ 瘤内细菌或其预测的功能，与肿瘤类型和亚型、患者吸烟状况和免疫治疗反应之间存在关联，反映了细菌功能与肿瘤微环境间的联系。

The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria
05-29, doi: 10.1126/science.aay9189

【主编评语】人类肿瘤中存在细菌，但对于这些瘤内细菌，仍有很多未知。《Science》最新发表了来自以色列魏茨曼科学研究所的研究，对7种肿瘤的1500多个样本进行16S测序、免疫组化/免疫荧光等分析，发现肿瘤内的细菌既存在于癌细胞内，也存在于免疫细胞内，而且瘤内菌群的组成会根据肿瘤类型而异，其功能则大多与肿瘤微环境的特点有关。（@mildbreeze）

Nature子刊：菌群塑造化疗诱导的大肠癌免疫监视

Nature Medicine[IF:30.641]

① 在结肠癌（CC）患者和小鼠模型中，回肠上皮细胞死亡诱导的免疫反应和滤泡辅助T（TFH）细胞积累与预后相关，并受回肠菌群的影响；② 在CC小鼠中，抑制IEC细胞凋亡会削弱化疗诱导的免疫监视；③ 针对CC的保护性免疫应答，与回肠处的脆弱拟杆菌和丹毒丝菌科相关；④ 在这些共生菌存在时，凋亡的回肠IEC以依赖于IL-1R1和IL-12的方式激活PD-1+ TFH细胞；⑤ 回肠菌群对化疗和PD-1阻断治疗效果的影响，独立于微卫星不稳定性情况。

Chemotherapy-induced ileal crypt apoptosis and the ileal microbiome shape immunosurveillance and prognosis of proximal colon cancer
05-25, doi: 10.1038/s41591-020-0882-8

【主编评语】结肠癌（CC）的预后取决于肿瘤浸润的淋巴细胞，包括滤泡辅助T（TFH）细胞，以及化疗诱导的免疫反应效果。目前尚不清楚肠道微生物是否有助于诱导TFH细胞驱动的免疫反应。最新发表在《Nature Medicine》的研究发现，在CC患者和结肠癌小鼠模型中，回肠内微生物组可塑造回肠上皮细胞的免疫原性，并辅助激活TFH细胞免疫应答。该研究成果表明，免疫原性回肠细胞凋亡有助于提高CC化疗的预后。（@Lexi）

Nature子刊：大肠癌细胞基因表达影响免疫全景

Nature Genetics[IF:25.455]

① 分析来自29位结直肠癌（CRC）患者的91103个单细胞转录组；② 与正常组织相比，肿瘤组织中髓系细胞增多，B细胞减少；③ 致癌事件与细胞世系相关，肿瘤微环境和瘤内异质性决定癌细胞的转录特征，其转录特征与正常分化程序相似；④ 周皮细胞、肌成纤维细胞、内皮细胞等基质细胞支持肿瘤生长；⑤ 癌细胞基因改变促进调节性T细胞、肌成纤维细胞和骨髓细胞介导的免疫抑制微环境形成；⑥ 细胞间网络重建支持癌细胞特征与特定间质或免疫细胞群的联系。

Lineage-dependent gene expression programs influence the immune landscape of colorectal cancer
05-25, doi: 10.1038/s41588-020-0636-z

【主编评语】转移性结直肠癌（CRC）的免疫治疗只对高微卫星不稳定的错配修复缺陷肿瘤有效，后者表现出较高免疫浸润。由此推测，肿瘤细胞能塑造其免疫微环境。最新发表在《Nature Genetics》的研究分析了来自CRC患者的单细胞转录组，揭示了癌细胞与免疫细胞、基质细胞的联系，为肿瘤免疫治疗策略提供理论基础。（@Lexi）

广州医科大学：LncRNA编码的小蛋白促进大肠癌发生

Advanced Science[IF:15.804]

① 长链非编码RNA（LncRNA）LOC90024编码一个由130个氨基酸残基组成的小蛋白——剪接调控小蛋白（SRSP）；② SRSP可在人体细胞和组织内自然产生；③ 结直肠癌（CRC）中LOC90024和SRSP水平升高，并与患者更坏的预后相关；④ SRSP通过与剪接因子SRSF3互作促进CRC发生；⑤ 机制上，SRSP增强SRSF3与转录因子（Sp4）3号外显子结合，形成“致癌性”长Sp4剪接变体，抑制“非致癌”的短Sp4剪接变体。

Small Protein Hidden in lncRNA LOC90024 Promotes “Cancerous” RNA Splicing and Tumorigenesis
05-11, doi: 10.1002/advs.201903233

【主编评语】由于化疗的耐药性、复发和转移，晚期结直肠癌（CRC）的常规治疗效果有限。被长链非编码RNA（LncRNA）编码的“隐藏”蛋白/肽段或许可为癌症患者提供新型治疗思路。来自广州医科大学的晏光荣研究团队发现LncRNA LOC90024编码的剪接调控小蛋白（SRSP）可诱导转录因子Sp4的“致癌性”剪接变体，为CRC患者提供了潜在的预后生物标志物和治疗靶点。（@Lexi）

高质量结肠镜检查显著降低大肠癌风险

Annals of Internal Medicine[IF:19.315]

① 随访165887名50-66岁结直肠癌（CRC）平均风险个体，其单次高/低质量结肠镜检查为阴性；② 相比普通人群，实验组CRC发病率与死亡率分别降低72%和81%；③ 接受低质量检查的人群，CRC标准化发病率（SIR）和死亡率（SMR）分别为高质量检查人群的2倍；④ 高质量和低质量检查之后的发病率风险比分别为0.55（0-5年）、0.54（5.1-10年）和0.46（10-17.4年）；⑤ 在10.1-17.4年随访期间，只有接受高质量检查的个体，其SIR和SMR与早期观测相比无差异。

Long-Term Colorectal Cancer Incidence and Mortality After a Single Negative Screening Colonoscopy
05-26, doi: 10.7326/M19-2477

【主编评语】目前的结直肠癌（CRC）筛查指南建议结肠镜检查间隔时间为10年，但其有效性与合理性的证据有限。最新发表在《Annals of Internal Medicine》的研究评估了单次高/低质量结肠镜检查为阴性之后，长期CRC的发病率和死亡率。该研究发现，单次结肠镜检查为阴性可降低高达17.4年的CRC发病率和死亡率。此外，在整个随访过程中，只有高质量的结肠镜检查才能显著而稳定地降低CRC发生率和死亡率。（@Lexi）

抗生素使用与结直肠息肉风险增加相关

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.958]

① 纳入瑞典结直肠息肉患者（45744人）及其无息肉的兄弟姐妹（93307人）作为对照，分析抗生素使用与之后诊断为息肉的关系；② 在截止至诊断前1年的6.9年间，与未用抗生素相比，使用抗生素者结直肠息肉风险升高8%，抗生素使用≥6次时风险升高33%；③ 广谱抗生素比窄谱抗生素有更高的息肉风险，四环素和喹诺酮类的风险高于其它抗生素；④ 广谱抗生素与锯齿状息肉的风险比，高于常规腺瘤；⑤ 对于部分抗生素，＜50岁的年轻人的息肉风险高于老年人。

Antibiotic Use Associated With Risk of Colorectal Polyps in a Nationwide Study
05-22, doi: 10.1016/j.cgh.2020.05.036

【主编评语】《Clinical Gastroenterology and Hepatology》发表的一项来自瑞典的巢式病例对照研究，发现频繁使用抗生素（特别是某些广谱抗生素），与之后的结直肠息肉风险升高存在显著关联。这些发现再次提示，抗生素相关的肠道菌群失调可能参与了早期结直肠癌的发生。（@mildbreeze）

5-羟色胺在大肠癌中的潜在双重作用（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:9.777]

① 5-羟色胺要由肠内分泌细胞合成，可对大脑、神经内分泌、免疫反应、肠道菌群、表观遗传和癌症造成复杂的影响；② 5-羟色胺能系统包含一系列合成、储存、释放、运输、信号传递和降解所需的元素，参与维持机体稳态；③ 基因、行为、环境因素可能导致5-羟色胺能系统功能失调，诱发多种疾病，包括癌症；④ 5-羟色胺能系统的失调可能与结直肠癌（CRC）的发展有关，可能通过联合调节DNA修复和炎症反应，对CRC起抑制或促进的作用。

The Dual Role of Serotonin in Colorectal Cancer
05-18, doi: 10.1016/j.tem.2020.04.008

【主编评语】5-羟色胺（5-HT，又称血清素）是重要的信号分子，参与调控机体稳态。《Trends in Endocrinology and Metabolism》近期发表的一篇综述，论述了5-HT在维持身体和肠道稳态中的作用，以及其对结直肠的可能的促癌和抑癌机制。（@mildbreeze）

肠道促进原发性硬化性胆管炎发展的机制（综述）

Hepatology[IF:14.971]

① 原发性硬化性胆管炎（PSC）患者肠道菌群失调，产生毒性或免疫刺激性副产物；② 伴发的炎症性肠病（IBD）或因肠粘膜炎症增加肠道通透性，从而使微生物毒素和细菌易位至肝胆系统；③ 细菌或相关分子可能会刺激损伤肝细胞和胆管细胞的免疫激活机制，导致胆道损伤、重塑和纤维化；④ 靶向肠道菌群、改善肠道通透性和炎症反应的疗法可能会延缓PSC的发生和进展。

The Role of the Intestine in the Pathogenesis of Primary Sclerosing Cholangitis: Evidence and Therapeutic Implications
05-11, doi: 10.1002/hep.31311

【主编评语】原发性硬化性胆管炎（PSC）是肝脏和胆管的一种慢性炎症性疾病，常伴发炎症性肠病（IBD）。肠道菌群及其代谢产物、肠道通透性改变和免疫应答可能是导致PSC肝胆纤维化发生和进展原因。《Hepatology》近期发表的综述系统的回顾了肠道菌群推动PSC发展的可能机制，讨论可行的治疗手段和未来的研究方向，推荐阅读。（@迟卉）

内脏脂肪组织中的细胞毒性T细胞在NASH中的关键作用

Cellular and Molecular Immunology[IF:8.213]

① 高脂高果糖饮食（HFHFD）可诱导小鼠的代谢综合征及NASH，并伴随着肝脏Th17细胞、内脏脂肪组织的细胞毒性T细胞及Th17细胞增加，以及内脏脂肪组织的Treg减少；② 恢复正常饮食（DR）可降低小鼠体重，并逆转各种NASH表型，但未能改变HFHFD诱导的T细胞紊乱；③ 使用CD8a抗体治疗，可降低所有组织中的细胞毒性T细胞数量，并抑制各种NASH表型；④ 使用IL-17A抗体治疗，可降低肝脏炎症，但不影响其它NASH表型及代谢综合征。

Diet reversal and immune modulation show key role for liver and adipose tissue T cells in murine non-alcoholic steatohepatitis
04-29, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.04.010

【主编评语】《Cellular and Molecular Immunology》上发表的一项最新研究，通过高脂高果糖饮食诱导小鼠的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可导致小鼠肝脏及内脏脂肪组织中的T细胞失调。使用不同方式治疗小鼠的NASH，发现饮食逆转（恢复正常饮食）可缓解NASH，但不影响T细胞失调；CD8a抗体处理可缓解NASH并恢复T细胞平衡；IL-17A抗体处理仅缓解了肝脏炎症，但对其它NASH表型无作用。该研究提示，内脏脂肪组织中的CD8+ 细胞毒性T细胞在NASH的发病机制中发挥了关键作用。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Lexi，楸楸，szx

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